193245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-mitozánok előállítására

193245

3H), 2,75(111, 1H), 3,06 (t, 2H, J = 6Hz), 3,11 (m, 1H), 3,52(d, 1H, J=12Hz), 3,81 (q, 1H,

J = 6Hz), 3,97 (dd, 1H, J=10, 4Hz), 4,16(d,

1H, J=12Hz), 5,00(t, 1H, J= 10Hz)', 5,30(dd, 1H, J = 10,4Hz), 10,32

/C7ÁT00 c 1T4V*

IR(KBr): 3360, 3310, 1705, ‘ I66O’ 1625,

1585, 1500, 1168, 1068 cm-f;

UV(MeOH, Xn,ay) 221, 237, 327, 515 nm, Elemanalízis a C23H3|N508 .H20 képlet alapján:

Számított: C: 52.76; H: 6,35; N: 13,38; Mért: C: 52,85; H: 6,22; N: 12,83.

7. példa

7-[ (metoxi-karbonil) - amino] - 9a-metoxi-mitozán [ (BMY-25069), (7) képletj 334 mg (1 mmól) mitomicin C és 96 mg (2 mmól) 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió elegyéhez nitrogén-atmoszférában 5 ml száraz dimetil-formamidot adunk. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd —30°C-ra hütjük. Ezután 482 mg (2,3 mmól) szilárd metil-(p-nitro-benzil)-karbonátot adunk hozzá, és további 1 óráig —30cC-on keverjük. A reakciót kismennyiségü szárazjég hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet etilacetát és viz oldószerek között megosztjuk. A szerves fázist telített vizes sóoldatlal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. majd a maradékot szilícium-dioxidon (2% MeOH—CH2CI2) kromatográfiásan tisztítjuk. 150 mg (38%) kívánt terméket kapunk. O. p.: 106— 107°C. NMR(piridin-d5, § ): 2,05(s, 3H), 2,76(m,

1H), 3,15(m, 1H),

3,54 (d, lH,.T = 12Hz). 3,74 (s, 3H),

4,04 (dd, 1 H, J = = 12,5 Hz), 4,19 (d, 1 H, J= 12 Hz), 5,12 (t, 1 H, J = 12Hz), 5,36 (dd, 1H, J = = 10, 5Hz), 10,20

(széles s, 1 H).

ÍR (KBr) : 3450, 3300, 1725, 1652, 1615, 1580, 1495, 1445, 1335, 1220, 1010 cm-'; UV(CH3OH, U») 218, 329, 514 nm. Elemanalízis a Ci7H2oN407 képlet alapján: Számított: C: 52,04; H: 5,14; N: 14,28;

Mért: C: 52,03; H: 5,15; N: 14,20.

8. példa

7- [(etöxi-karbonil)-amino] -9a-metoxi - mitozán [(BMY—25082), (8) képlet]

334 mg (1 mmól) mitomicin C-ből, 96 mg 50%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból (2 mmól) és 450 mg (p-nitro-benzil)-éti 1- -karbonát'ból kiindulva a 7. példa eljárása szerint állítjuk elő a kívánt terméket. 150 mg

13

terméket kapunk (37%). O.p.: 100—102 °C. NMR(piridin-d5, $):

l,16(t,3H,J = 7Hz), 2,09 (s,3H), 2,77(m,lH), 3,14 (d,lH,J = 4Hz), 3,26

(s,3H), 3,54(dd,lH,J =

= 13,2Hz), 4,02(dd, 1H,

J = 12, 5Hz), 5,10(t, 1H,

J = 12Hz), 5,40(dd, 1H,

J = 10, 5Hz) ;

ÍR (KBr): 3460, 3300, 1740, 1655, 1620, 1580, 1495, 1335, 1220, 1060 cm-'.

UV (CH3OH, l«u ) 21.8, 330, 515 nm. Elemanalízis a Ci8H22N407. 0,75H2O alapján; Számított: C: 51,55; H: 5,64; N: 13,34;

Mért: C: 51,52; H: 5,64; N: 13,47.

9. példa

7- [ (2-metoxi-etoxi-karbonil) -amino] -9a- metoxi-mitozán [(BMY—25071), (9) képlet]

688 mg (2 mmól) mitomicin C-ből, 192 mg (4 mmól) 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióból és 96 mg (4 mmól) (2-metoxi-etil) - (p-nitro-benzil) -karbonátból kiindulva a 7. példa szerinti eljárással állítjuk elő a kívánt terméket. 300 mg kívánt anyagot kapunk (35%). O.p.: 82—84 °C;

NMR (piridin-dö, £ ) :

1,92(s,3H), 2,90(m,2H), 3,24(s,3H), 3,45(s,3H), 3,52—3,80(m,4H), 4,11 (d,lH,J=12Hz), 4,24- 4,38 (m,2H), 4,44—4,84 (m,4H), 7t47(s,1H);

IR (KBr): 3450, 1715, 1655, 1585, 1505, 1450, 1340, 1225, 1065 cm-'. Elemanalízis a Ci9H24N407,0,25H2O képlet alapján:

Számított: C: 51,76; H: 5,60; N: 12,71;

Mért: C: 52,09; H: 5,50; N: 12,72.

10. példa

7- [ (izopropil- amino-karbonil) -amino] -9a-metoxi-mitozán [(BMY-25003), (10) képlet] 668 mg (2 mmól) mitomicin C és 192 mg (4 mmól) 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió elegyéhez nitrogén-atmoszférában 8 ml száraz dimetil-formamidot adunk, és az oldatot 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd —25 °C-ra hűtjük. Ezután 340 mg (4 mmól) izopropil-izocianátot adunk hozzá,és további 1 óráig —25 °C-on keverjük. A reakciót kismennyiségű szilárd szén-dioxid hozzáadásával leállítjuk, majd a re akcióé le gyet EtOAc és víz között megosztjuk. A szerves fázist telített vizes sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatográfiásan (3% CH30H-CH2C12) tisztítjuk és 140 mg (17%) kívánt terméket kapunk. O.p.: 163—165 °CO.p.: 163— 165°C;

NMR (piridin-d5, $ ) :

1,19 (d,6H,J = 6Hz), 2,22 (s,3H), 2,75(m,lH), 3,12

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8