193245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-mitozánok előállítására
A találmány tárgya eljárás acilamino-csoportot tartalmazó mitomicin-analógok előállítására. Ezek a vegyületek olyan mitomicin-C származékok, amelyekben a 7-amino-csoport és az Nla-nitrogénatom egyike vagy mindkettő acil-csoport-szubsztituenst tartalmaz. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, állatokon kísérletileg létrehozott rákos megbetegedések esetében in vivo inhibiáló hatással rendelkeznek. Nevezéktan: a mitomicin-C Chemical Abstracts szabályai szerint meghatározott einevezése: /laR - (la,/, , 8 A 8d, 8bA)/-6-amino-8- - [(amino-karbonil-oxi)-metil]-1, la, 2, 8, 8a- 8b-hexahidro-8a-metoxi-5-metil-azirino(2\ 3’, 3, 4)-pirrolo [1, 2-a]indol-4, 7-dion, amelynek megfelelően az azirino-pirrolo - -indol-gyűrűrendszer számozása az (1) általános képlet szerint történik. A szakirodalomban széleskörűen használt triviális elnevezés a fenti gyűrűrendszerre és ennek számos jellemző szubsztituenst tartalmazó változatára a mitozán, amelyet a (II) általános képletben mutatunk be. Ez a triviális elnevezés megfelelően alkalmazható számos olyan egyszerű származék esetében, amelyek az azirino-gyűrű nitrogénatomján vagy a 7-, illetve a 9a-helyzetben tartalmaznak szubsztituenseket, de általános használat esetében nem mindig kielégítő. A találmány szerinti eljárással előállított mitomicin-C származékok mind az azirino-gyűrű nitrogénatomján, mind pedig az aromás gyűrű nitrogénatomján tartalmaznak szubsztituenseket, és a leírásban az azirino-gyűrű nitrogénatomját N1“, az aromás gyűrű amino nitrogénatomját N7 pozícióként határozzuk meg. és a mitozán elnevezési rendszert alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sztereokémiái jellemzőit vagy a mitozán alapnévben foglalva adjuk meg, vagy szerkezeti képlet segítségével ábrázoljuk a sztereokémiái konfigurációt, amely a mitomicin-C konfigurációjával megegyező. A mitomicin-C engedélyezett és forgalmazott antibiotikum, amelyet fermentációval állítanak elő és kiterjedt gyomor és hasnyálmirigy adenokarcinóma esetében más törzskönyvezett kemoterápikumokkal kombinálva, illetve amennyiben más kezelések eredménytelennek bizonyulnak, önmagában is, a karcinóma kezelésére alkalmazzák (Muíamycin® Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians’ Desk Reference 35th Edition 1981, pp. 717 és 718). A mitomicin C-t és fermentációs előállítási eljárását a 3.660,578 (1972 máj. 2.-án engedélyezett számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban írták le, amely prioritást igényel a korábbi szabadalmi bejelentésekkel szemben, beleértve az 1957. ápr, 6-án Japánban tett szabadalmi bejelentést is. A mitomicin A, B és C, valamint a porfiromicin szerkezetét elsőként J. S. Webb a Le- 2 1 derle Laboratories Division American Cyanamid Company munkatársa irta le, J. Am. Chem, Soc. 84, 3185-3187 (1962). Az egyik kémiai reakció, amelyet a mitomicin A és mitomicin C szerkezetének meghatározására alkalmaztak a mitomicin A, a 7, 9oL-dimetoxi-mitozán ammóniával történő reagáltatása és mitomicin C-vé, 7-amino-9cC -metoxi-mitozánná való átalakítása volt. A mitomicin A 7-metoxi-csoportjának szubsztitúciója igen érdekes reakciónak bizonyult, segítségével rákellenes aktivitással rendelkező mitomicin-C-származékokat lehet előállítani. Az alábbi közleményekben és szabadalmi leírásokban különböző átalakítási eljárásokat írtak le, amelyek során a mitomicin A-t 7-helyzetben amino-szubsztituált mitomicin-C-származékokká, rákellenes hatással rendelkező anyagokká alakították át. A korábbi szakirodalomban azonban nem írták le a jelen találmány szerinti eljárással előállított 7-acilamino-mitomicin-C-vegyületeket. Matsui és munkatársai »The Journal of Antibiotics«, XXI, 189-98 (1968); Kinoshita és munkatársai »J. Med. Chem« 14, 103-109 (1971); Iyengar és munkatársai »J. Med. Chem« 24,975-981 (1981); Iyengar, Sami, Remers és Bradner, Abstracts of Papers Annual) Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, 1982 Márc., Abstract No. MEDI 72.; Sasaki és munkatársai, Internat. J. Pharm,. 1983,15,49. Az alábbi szabadalmi leírásokban 7-helyzetben szubsztituált amino-mitozán-származékok előállítását Írták le, amelyeket mitomicin A, mitomicin B vagy valamilyen N,a- szubsztituált származékuk másodrendű aminnal történő reagáltatásával nyertek: Cosulich és munkatársai, 3,332,944 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás (1967. júl. 25-én engedélyezve) Matsui és munkatársai, 3,420,846 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás (1969. jan- 7-én engedélyezve) Matsui és munkatársai, 3,450,705 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás (1969. jún. 17-én engedélyezve) Matsui és munkatársai, 3,514,452 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás (1970. máj. 26-án engedélyezve) Nakano és munkatársai, 4,231,936 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás (1980. nov. 4-én engedélyezve) Remers, 4,268,676 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás (1981. máj. 19-én engedélyezve). A 7-helyzetben szubsztituált amino-csoport-szubsztituenst tartalmazó mitomicin-C-származékokat irányított bioszintézis segítségével is előállították, amelynek során primer aminokat is tartalmazó táptalaj felhasználásával végzett, szokásos módon végrehajtott mitomicin-fermentációs eljárást végeztek (C. A. 2 193245 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65
