193245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-mitozánok előállítására
Claridge és munkatársai, Abst. of the Annual Meeting of Amer. Soc. for Microbiology 1982. Abs. 028). A találmány tárgya eljárás olyan ^-helyzetben szubsztituáit mitomicin-C-származékok előállítására, amelyekben a 7-helyzetben található aminocsoport szerves acil-csoporttal van szubsztituálva. Ilyen vegyületek például lehetnek karboxamidok, karbamidok, uretánok, tiofoszforamidok és szulfonamidok. A találmány szerinti eljárással a (III) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, ahol az általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, (1—4 szénatomos alkil) - -amino-karbonil-, (3—8 szénatomos cikloalkil)-amino-karbonil- vagy 7—10 szénatomos fenil-alkoxi-karbonil-csoport. és R7 jelentése (IV), (VI), (VIII), (XI), vagy (XV) általános képletű csoport, ahol Ra jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, »A« csoporttal szubsztituáit 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 7—10 szénatomos fenil-alkil- vagy 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport, Rb jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport szubsztituáit 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy 7—10 szénatomos fenil-alkil-csoport, »A« jelentése klór-, bróm-, jódatom vagy fluoratom, (1—6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport. Ezek a vegyületek kísérletileg létrehozott állati rákos megbetegedések esetében inhibiáló hatást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ugyanúgy, mint a mitomicin C, rákos megbetegedéseket inhibiálnak, azonos vagy összehasonlítható típusúakat, de sok esetben annál aktívabbak, azaz a mitomicin C-vel elérhető inhibiálásnál nagyobb inhibiáló hatást fejtenek ki. Toxicitásuk általában kisebb, mint a mitomicin-C toxicitása, különösen kisebb myeloszupresszív hatást fejtenek ki. Rákos megbetegedések kezelésére emlősöknek nem toxikus, hatásos dózisban adagolják őket-Általában a mitomicin C-hez hasonló módon injekció formájában adagolják a találmány szerinti Vegyületeket is. Ezek általában nagyobb dózisban adagolhatok, mint a mitomicin-C, mert toxicitásuk kisebb, és így a nagyobb dózis miatt is nagyobb a rákos megbetegedést inhibiáló hatásuk. Száraz gyógyszerészeti készítményként, amely hígítóanyagokat, puffereket, stabilizálószereket, oldóanyagokat és a gyógyszerkészítmény-megjelenést javító adalékanyagokat tartalmaz, forgalmazhatók. A készítmények injekcióban beadható folyadékkal elegyíthetők közvetlenül a felhasz3 nálás előtt. Ilyen folyadékok lehetnek például a víz, az izotóniás sóoldat, stb. A találmány szerinti eljárással a (III) általános képletű vegyületeket a mitomicin C-ből úgy állítjuk elő, hogy először a mitomicin C anionos formáját készítjük el, majd ezt az aniont pl. egy szerves izocianáttal reagáltatjuk a 7-helyzetben karbamid-csoportot tartalmazó mitomicin C előállítására; az előállított aniont továbbá reagáltathatjuk egy szerves sav acilező hatású alakjával, például savhalogeniddel, reaktív észterrel, például fenilészterrel, p-nitro-fenil-észterrel, p-nitro-benil-észterrel stb, vagy a karbonsavnak egy N-hidroxil-aminnal képzett észterével, mint például az N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-benzotriazollal, N-hidroxi-ftálimiddel, N- hidroxi-piperidinnel stb. képzett észterrel, egy szerves karbonáttal, vagy szerves haloformiáttal, amelynek során a 7-helyzetben acilamidocsoportot vagy alkoxi-karbonilamino-csoportot tartalmazó származékot állítunk elő. Acilezőszerként savanhidrideket is alkalmazhatunk. A mitomicin C-ből képzett aniont a találmány szerinti eljárásban (XVI), (XVIII), (XX), (XXIII) vagy (XXVII) általános képletű acilezőszerekkel reagáltathatjuk. Az általános képletekben X jelentése a szakirodalomban hasadó csoportként leírt csoport lehet. A szerves szintézisekben igen sok ilyen csoportot felhasználnak, és például ilyenek lehetnek a halogenidek, különféle, fent fel nem sorolt reaktív észterek, és egyéb acil-csoportok, amelyekkel savanhidrid acilező szereket lehet képezni. Az eljárásban vegyes savanhidrideket is alkalmazhatunk, amelyekben az egyik anhidrid rész mint acilezőszer, a másik mint hasadócsoport reagál. A mitomicin C deprotonálását és a nukleofil anionos forma előállítását a 492.903 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi bejelentésben (bejelentve 1983. máj. 9.) írták le. Anionos formában a mitomicin C könnyen reakcióba lép elektrofil reagensekkel, a találmány szerinti eljárás esetében acilezőszerekkel. A mitomicin C deprotonálását dimetil-forinamidban képzett oldatban körülbelül 1,5 mólarányú nátrium-hidrid segítségével, szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. A mitomicin C-ből képzett aniont legalább egy ekvivalens, előnyösen körülbelül 1,5—2 ekvivalens mennyiségű acilezőszerrel reagáltatjuk vízmentes körülmények között, körülbelül szobahőmérséklet ------60°C közötti hőmérsékleten. A —20—------30 °C közötti reakcióhőmérséklet megfelelően biztosítható mind laboratóriumi, mind ipari körülmények között és megfelelően alkalmazható a reakció végrehajtására. A találmány szerinti eljárásban aprotikus poláros szerves oldószereket, mint például piridint, dimetil-formamidot, hexametil-foszforamidot vagy dimetil-szulfoxidot alkalmaz3 1932 5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
