193242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált 1,2,4-triazol-származékok előállítására
193242 3 gyógyszerek, a fenilbutazon és a naproxén. Igen nagy előnyük továbbá a referensekkel szemben, hogy nem rendelkeznek az említett dózisokban gyomorfekélyt előidéző mellékhatással, sem akut, sem krónikus adagolás mellett. Ez különösen előnyös, mivel az antirheumatikus szerek alkalmazása során tartós adagolásra van szükség. I. Táblázat Antireumatikus hatás* Vegyület (példa) 6,25 mg/kg 12,5 mg/kg 1.-25 2.-55 3.-57 6.-88-34* * Naproxén Fenilbutazon- 7 %-os gátlás az ellenoldali lábon, 16 napi perorális adagolás mellet. **10 mg/kg dózisban,. A találmány szerinti eljárást — az oltalmi kör korlátozása nélkül — az alábbi példákkal részletesen ismertetjük: 1. példa a. /lépés: Fenil-trifluoracet-amidrazon 2.0 ml (0,02 mól) Fenilhidrazin és 3,0 ml (0,03 mól) rnetil-trifluoracetimidát 10,0 ml abs. metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 48 órát állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumba ledesztiláljuk, és a maradékot benzol-ciklohexán-elegyböl kristályosítjuk. Hozam: 2,4 g (64%), op.: 69—71 C°. b. /lépés: l,5-Difenil-3-trifluormetil-l,2,4,-triazol 1,2 g (0,006 mól) Fenil-trifluoracet-amidrazon, 0,55 ml (0,007 mól) piridin, 10,0 ml abs. dioxánnal készült oldatához állandó keverés közben, szobahámérsékleten hozzácsepegtetjük 0,55 ml (0,007 mól) benzoil-klorid 5,0 ml abs. dioxánnal készült elegyét. 6 :ra forralás után az oldószert vákuumba ledesztiláljuk és a maradékot diklók-metánnal felvesszük. Az oldatot 2x10 ml 4 %-os sosav-oldattal, 10 ml deszt. vízzel, 10 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldattal és végül 10 ml deszt. vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban történő eltávolítása után a maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. Hozam: 0,6 g (35%), op.: 131 — 132 C°. 4 2. példa 1-(4-Fluor-fenü )-5-(4-klór-fenil )-3-trf f luormetil-l,24-triazol 1,4 g (11,3 mmól) 4-Fluor-fenil-hidrazin, 1,5 ml (14,7 mmól) metil-trifluoracetimidát 10,0 ml abszolút metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 48 órát állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 15,0 ml abs. dioxánban oldjuk, majd 1,0 ml (13 mmól) piridint adunk hozzá. A fenti oldathoz állandó kevertetés közben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük az 1,7 ml (13 mmól) 4-klór-benzoil-klorid 5,0 ml abs. dioxánnal készült oldatát. 6 óra forralás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot diklór-metánnal felvesszük. Az oldatot 2x10 ml 4%-os sósav-oldattal, 10 ml desztillált vízzel, 10 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldattal és szerves fázist elválasztjuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban történő eltávolítása után a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (eluálószerként benzol és metanol 100:3 arányú elegyét használva). Hozam: 1,2 g (31%), op.: 91—93 C° A 2. példa szerinti eljárással előállított vegyületeket a II. Táblázat tartalmazza. II. Táblázat R-3-trifluormetil-1, 2,4-triazolok Példa száma R 0 0 0 3. 1-(4-Klór-fení1)-5--(4-fluor-fenil)-77-78 4. 1-(4-Klór-fenil)-5--(4-klór-fenil)-122-124 5. 1-(4-Fluor-fenil)-5--(4-fluor-fenil)-88-90 6. 1-(3-Trifluormetil-fenil)-5-(4-klór-fenil)-65-66 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az l általános képletű új 3-trif luormetil-1,5-diíenil -1,2,4-triazol - származékok — ahol Rí jelentése hidrogénatom vagy 4-helyzetü klór-,.bróm- vagy fluoratom, vagy 3-hely zetű triíluormetil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 4-helyzetü klór-, bróm- vagy fluoratom, — előállítására, azzal je lemezve, hogy a 1/ valamely II általános képletű fenilhidrazint — ahol R! jelentése a fenti — valamely III általános képletű vegyülettel — ahol R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
