193242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált 1,2,4-triazol-származékok előállítására
1 A találmány az I általános képletű új 3- -trifluormetil-I,5-difenil-I,2,4-triazol-származékok előállítására vonatkozik, mely képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 4-helyzetű klór-, bróm-, vagy fluoratom, vagy 3-helyzetű trifluormetil-csoport. R2 jelentése hidrogénatom vagy 4-helyzetü klór-, bróm- vagy fluoratom. A találmány szerinti eljárással előállított 1 általános képletű vegyületek értékes biológiai hatással, nevezetesen gyulladáscsökkentő-antirheumatikus hatással rendelkeznek. Az I általános képletű vegyületeket — ahol Rí és R2 jelentése a fenti — a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű fenlihidrazint — ahol Rí jelentése a fenti, valamely III általános képletü vegyülettel — ahol R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — reagáltatunk, majd a kapott IV általános képletű vegyületet — ahol Rí jelentése a fenti — valamely V általános képletű benzoesav-származékkal — ahol R2 jelentése a fenti, X jelentése pedig halogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport — — reagáltatunk, adott esetben savmegkötő jelenlétében. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy egy mól II általános képletű fenilhidrazin — ahol R, jelentése hidrogénatom — valamely szerves, protikus oldószerrel készített oldatához 0—30 C°-on, előnyösen szobahőmérsékleten 1,3—1,5 mól III általános képletü vegyületet — ahol R3 jelentése a fenti — adagolunk, majd a reakció lejátszódása után a keletkező IV általános képletű vegvüietet — ahol Rí jelentése hidrogénatom — — önmagában ismert módon kinyerjük. A találmány szerinti eljárás következő lépésében az így kapott IV általános képletű vegyület I móljának valamely aprotikus oldószerrel, előnyösen dioxánnal készített oldatához 20—150 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 100—110 C°-on 1 —1,2 mól szerves bázis, előnyösen pridin jelenlétében hozzáadagoljuk í—1,2 mól V általános képletű vegyületet — ahol R2 és X jelentése a fenti — valamely szerves aprotikus oldószerrel készített oldatát, majd a reakcióelegyet 1 — 10 órán át, előnyösen 5—6 órán át forraljuk. A reakció lejátszódása után a keletkezett I általános képletű vegyületet — ahol R| jelentése hidrogénatom és R2 jelentése a fenti — önmagában ismert módon kinyerjük. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kiviteli módja szerint a IV általános képletű vegyületet in situ a reakcióéi egyben állítjuk elő, oly módon, hogy valamely II általános képletű vegyület 1 móljának — ahol Rí jelentése a fenti — valamely szerves protikus oldószerrel készített oldatához 0—30 C°-on, előnyösen szobahőmérsékleten 1,3— —1,5 mól III általános képletű vegyületet — ahol R3 jelentése a fenti — adagolunk, 2 2 majd a reakció lejátszódása után a keletkező IV általános képletű vegyületet — ahol Rí jelentése a fenti — az oldószer bepárlása után izolálás nélkül tovább reagáltatjuk, oly módon, hogy feloldjuk valamely aprotikus oldószerben, előnyösen dioxánban és 20—150 C° közötti, előnyösen 100—110 C° közötti hőmérsékleten 1—1,2 mól piridin jelenlétében hozzáadagoljuk 1 —1,2 mól V általános képletű vegyület — ahol R2 és X jelentése a fenti — valamely szerves aprotikus oldószerrel készített oldatát, majd a reakcióelegyet 1 — 10 órán keresztül, előnyösen 5—6 órán át forraljuk. A reakció lejátszódása után a keletkezett I általános képletű vegyületet izoláljuk, és kívánt esetben átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait képező II általános képletű vegyületek az irodalomból többnyire ismertek, vagy ismert módszrekkel előállíthatok [pl. Chem. Bér. 55. 1826. (1922); Chem. Zentralblatt 1914. I. 2036, J. Am. Chem. Soc. 79. 1745 (1957)]. Az irodalomból nem ismret III általános képlettel jellemezhető alkil-trifluoracetimidátokat az irodalomban leírtak analógiájára, ismert módszerekkel állíthatjuk elő [pl. J. Org. Chem. 30. 3724 (1965)]. A IV általános képletű vegyületek újak — a II és III általános képletű vegyületek reakciójával a fentiek szerint állíthatók elő — melyek két tautomer alakban fordulhatnak elő. Az V általános képletű vegyületek ismertek, és a kereskedelemben beszerezhetők. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új I általános képletű vegyületek alacsony toxícitási értékek mellett értékes gyógyászati (gyulladáscsökkentö-antirheumatikus) hatással rendelkeznek. Vizsgálatainkat a módosított Newbould-teszt segítségével végeztük [Brit. J. Pharmacol. 21. 127 (1963)]. 180-250 g súlyú hím Long Evans patkányok jobb hátsó talpába 0,25 mg elölt Mycobact. tuberculosis! fecskendeztünk be 0,1 ml térfogatban, intrakután. A vizsgálandó vegyületekkel naponta egyszer orálisan kezeltük az állatokat a táblázatban feltüntetett dózisokban, összesen 16 alkalommal, 3 héten át. A talptéríogat-változásokat naponta mértük Lence féle higanyos plethysmométerrel, 21 napon át. A 10. naptól kezdődően meghatároztuk a bal láb térfogatát, s az ehhez viszonyított talptérfogat-változások alapján számoltuk ki a %-os gátlást. Az antirheumatikus hatásra jellemző gátlási adatokat az I. táblázat tartalmazza, összehasonlításként megadjuk a fenilbutazonra (4-butil-1,2-difenil-3,5-pirazolidindión) és a naproxénra [D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav] vonatkozó általunk mért értékeket is. A táblázatból látható, hogy vegyületeink hatékonyabbak, mint a terápiában jól bevált 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
