193233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-benzoxazepinek előállítására
193233 metanolt használva. Az amidot olaj formájában kaptuk (3,47 g). 50 ml tetrahidrofuránban oldott 3,4 g (0,08 mól) 11 - [ 1 - (4-metoxi-fenilacetil) -piperidin-4-il] -5H, 1 lH-pirrolo [2,1-c] [1,4]benzoxazepinhez 9 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot adtuk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítettük fel és 1,5 órán keresztül melegítettük. A reakcióelegyet lehűtöttük és telített ammónium-klorid-oldatot adtunk hozzá, amelynek következtében csapadék vált ki. A csapadékot leszűrtük és etil-acetáttal mostuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer vízzel mostuk és bepároltuk. A kapott szilárd anyagot éterben oldottuk fel és leszűrtük. Az éteres oldathoz oxálsav éteres oldatát adtuk, így 2,97 g (60%) cím szerinti oxalát-sót kaptunk szilárd anyag formájában. Ezt az anyagot kétszer etil-acetát/metanol 10:1 térfogatarányú elegyében kristályosítottuk át, így analitikailag tiszta szilárd terméket kaptunk. Op.: 140—142°C. Elemanalízis a C26H30N2O2-(C02H)2 képlet alapján: Számított: C% = 68,27, H% = 6,55, N% = 5,69; Talált: C% = 67,96, H% = 6,53, N% = 5,64. 20. példa 11- [l-(4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il] -5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása 200 ml hideg diklór-metánban oldott 11- (píperidin-4-il)-5H, 1 lH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin (8,0 g, 0,03 mól) és 4,7 ml (0,034 mól) trietil-amin oldatához 20 ml diklór-metánban oldott 5,86 g (0,034 mól) para-metoxi-benzoil-kloridot adtunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük. A reakcióelegyet ezután kétszer vízzel mostuk, és megszárítottuk (telített nátrium-klorid, magnézium-szulfát). Az oldatot leszűrtük és bepároltuk, majd a kapott olajat további tisztítás nélkül használtuk fel. 100 ml hideg tetrahidrofuránban oldott 11 - [(4-metoxi-benzoil)-piperidin-4-il] -5H,11H -pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepinhez (13 g) 45 ml 1 mólos lítium-alumínium-hidrid-oldatot adtunk (oldószer: etil-éter).Ezt az elegyet szobahőmérsékleten kevertettük 2 órán keresztül. A reakciót telített ammónium-klorid hozzáadásával megállítottuk, leszűrtük és a csapadékot etil-acetáttal mostuk. A szerves fázisokat egyesítettük, kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). A szárított oldatot leszűrtük és bepároltuk. A kapott olajos amidot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítottuk (hexán/etil-acetát/dietil-amin 60:40:1 térfogatarányú elegye), így 3,55 g (30%) szilárd, cím szerinti anyagot kaptunk. Op.: 142,5—145°C. Ezt az anyagot izopropil-éter/metanol 10:1 térfogatará25 14 n>ú elegyéből kristályosítottuk át, így 145,4— 148°C-on olvadó analitikai tisztaságú szilárd terméket kaptunk. Elemanalízis a C2SH28N202 képlet alapján: Számított: C% = 77,29, H% = 7,26, N% = 7,21; Talált: C% = 77,35, H% = 7,29, N% = 7,15. 21. példa 11 -{1 - [2-(4-fluor-fenil)-etil] -piperidin-4-il} -5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] -benzoxazepin -oxalát előállítása 70 ml dimetil-formamidhoz 11-(píperidin-4-il)-5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint (8,0, 0,03 mól), 6,3 g (0,04 mól) 4-fluor-fenetil-kloridot, 10,0 g (0,07 mól) őrölt kálium-karbonátot és 0,01 g kálium-kloridot adtunk. Miután a reakcióelegyet 90°C hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertük, az elegyet 500 ml jeges vízbe öntöttük, 5 percig kevertettük és etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos fázist kétszer vízzel mostuk, majd megszárítottuk (telített nátrium - klorid - oldat, magnézium-szulfát). Miután az oldatot leszűrtük, az oldószert lehajtottuk, így kb. 9 g olajos terméket kaptunk, melyet nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottunk szilikagél oszlopon e'uensként éter:hexán 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva, ami 0,5% dietil-amint is tartalmazott. A termékfrakciót bepárolva 3,5 g olajos terméket kaptunk, melyet éterben oldottunk fel. Az oldatot oxálsav éteres oldatának hozzáadásával savanyítottuk meg. A kapott csapadékot leszűrtük és megszárítottuk, így 3,2 g (22%) cím szerinti anyagot kaptunk, O.p.: 128°C (bomlik). Ezt az anyagot kétszer etil-acetát/metanol/éter 10:1:5 térfogatarányú elegyéből kristályosítottuk át, így 128°C-on olvadó szilárd anyagot kaptunk (ezen a hőmérsékleten bom- 1 k). E.lemanalízis a C25H27FN20-(C02H)2 képlet alapján: Számított: C% = 67,48, H% = 6,08, N% = 5,83; Talált: ' C% = 67,31, H% = 6,16, N% = 5,63. 22. példa 11- [l-(2-Fenoxi-etil)-piperidin-4-il] - 5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-oxa-lát előállítása 50 ml hideg diklór-metánban 8,0 g (0,03 mól) 11 - (pïperidin-4-il) -5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint és 4,2 ml (0,03 mól) trietil-amint oldottunk, majd ehhez az oldathoz 4,2 ml (0,03 mól) fenoxi-acetil-klorid 25 ml diklór-metános oldatát adtuk 10 perc alatt. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül kevertük, az oldathoz 50 ml etil-acetátot adtunk, kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószereket lehajtottuk, így kb. 8 g 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
