193233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-benzoxazepinek előállítására
193233 szilárd anyagot kaptunk, melyet nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottunk szilikagél oszlopon etil-acetát/hexán 7:3 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. A termékfrakciót összegyűjtve és bepárolva 3,0 g (25%) szilárd terméket kaptunk. Op.: 75°C (bomlik). Lítium-alumínium-hidrid tetrahidrofurános oldatához (1 mól tetrahidrofuránban, 15 ml, 0,015 mól) 40 ml tetrahidrofuránban oldott 11 - [ 1 - (fenoxi-acetil) -piperidin-4-il] -5H, 1 IH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint (0,3 g, 0,0075 mól) adtunk. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kevertettük, 5 ml telített ammónium-klorid-oldatot adtunk hozzá és lehűtöttük. A szűrletet 50 ml etil-acetát hozzáadásával hígítottuk, kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk, (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert lehajtottuk, így kb. 3 g gumiszerü anyagot kaptunk, amelyet éterben oldottunk fel. Az oldatot pH = 1 eléréséig oxálsav hozzáadásával megsavanyítottuk, és a kapott csapadékot leszűrtük és megszárítottuk. így 2,8 g (78%) anyagot kaptunk. Op.: 140°C (bomlik). Ezt az anyagot etil-acetát/metanol/éter 10:1:5 térfogatarányú elegyéből kristályosítottuk át. Az így kapott szilárd anyag olvadáspontja 145°C volt. Elemanalízis a C25H28N202-(CÓ2H)2 képlet alapján: Számított: C% = 67,76, H% = 6,32, N% = 5,86; Talált: C% = 68,14, H% = 6,56, N% = 5,86. 23. példa 11- [l-(3,4-Dik1ór-benzoil)-piperidin-4-il] --5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása 11 - (piperidin-4-il)-5H, 1 IH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin (10,4 g, 0,04 mól) (150 ml diklór-metános oldat), és 6,7 ml (0,048 mól) trietilamin hideg oldatához lassan 60 ml diklór-metánban oldott 10,05 g (0,048 mól) 3,4-diklór-benzoil-kloridot adtunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig kevertettük. Ezután a reakcióelegyet egyszer telített nátrium - karbonát - oldattal > kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). A szárított oldatot leszűrtük és bepároltuk, így egy félszilárd anyagot kaptunk. A kapott anyagot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítottuk (2%-os etil-acetát/diklór-metán), így 11,63 g (68%) analitikailag tiszta kristályos anyagot kaptunk. Op.: 90—94°C. Elemanalízis a C24H22C12N202 képlet alapján: Számított: C% = 65,31, H% = 5,02, N% = 6,35; Talált: C% = 65,23, H% = 5,11, N% = 6,23. 27 24. példa 11-[ 1-(3,4-diklór-benzil)-piperid*n-4-il J --5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása 100 ml hideg tetrahidrofuránban oldott 11 - [1 - (3,4 - diklor - benzoil) - piperidin - 4 - -il] -5H, 1 IH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepinhez (4,8 g, 0,011 mól) lítium-alumínium-hidrid 1 mólos tetrahidrofurános oldatát adtuk (17 ml, 0,017 mól). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül kevertettük. A reakcióelegyet lehűtöttük és telített ammónium-klorid hozzáadásával a reakcióelegyet lehűtöttük. Az oldatot leszűrtük és etil-acetátot adtunk hozzá. A szerves fázist kétszer hígítottuk nátrium-klorid-oldattal mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). A kapott oldatot leszűrtük és bepároltuk, így egy olajos terméket kaptunk. Az amint flash-kromatográfiásan tisztítottuk, így 2,78 g (59%) szilárd anyagot kaptunk. Op.: 94—100°C. Ezt az anyagot kétszer izopropil-éterből átkristályosítva analitikai tisztaságú, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 96—99°C. Elemanalízis a C24H24C12N20 képlet alapján: Számított: C% = 67,45, H% = 5,66, N% = 6,55; Talált: C% = 67,32, H% = 5,87, N% = 6,45. 25. példa 11- [l-(4-Klórbenzil)-piperidin-4-il] -5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [ 1,4] benzoxazepin-oxalóf plnó Hítóca 11- (piperidin-4-il) -5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin (5,99 g, 0,022 mól, 80 ml diklórmetános oldat) és 4,2 ml (0,03 mól) trietil-amin hideg oldatához 4,55 g (0,026 mól) 20 ml diklór-metánban oldott p-klór-benzoil-kloridot adtunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig kevertettük. A reakcióelegyet ezután egyszer telített nátrium-karbonát-oldattal mostuk, kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk, (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). A kapott oldatot leszűrtük és bepároltuk, így 55—75°C-on olvadó szilárd anyagot kaptunk, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel. 11- [1- (4-klór-benzoil)-piperidin-4-il] -5H, 1 IH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin (8,9 g, 0,022 mól, 100 ml tetrahidrofurános oldat) 38 ml 1 mólos lítium-alumínium-hidrid-oldatot (oldószer: tetrahidrofurán) adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül kevertettük. A reakciót telített ammónium-klorid hozzáadásával fagyasztottuk be. A reakcióelegyet leszűrtük és a kapott csapadékot etil-acetáttal mostuk. A szerves fázist kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
