193233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-benzoxazepinek előállítására
193233 A találmány tárgya eljárás új 11-helyettesített-5H, 1 lH-pirrolo [2,1-c] [ 1,4] benzoxazepinek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek képletében n, illetve m jelentése 1, Y jelentése hidrogénatom, rövidszénláncű alkilcsoport vagy halogénatom, X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R jelentése hidrogénatom, ciano-,-C(NH2) NOH, vagy (a), (b) általános képletű csoport, helyettesítetlen rövidszénláncú alkilcsoport vagy egy ciano-, és két fenilcsoporttal, egy -OH, egy fenil- és egy ciklohexilcsoporttal-, egy furil-, tienil-, (b), (d), (e), (í) vagy (h), egy vagy két (g) általános képletű csoporttal vagy egy -OH és egy halogénfenil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, mely képletekben Z jelentése hidrogénatom (W)* vagy 1—-2 halogénatom, jelentése hidrogénatom vagy 1—2 halogénatom, egy -OH, 1—3 rövidszénláncú alkil-, 1—3 rövidszénláncú alkoxi-, egy trifluor-metil-, nitro-, di(rövidszénláncú a lkil )-aminő- vagy benziloxi-csoport,vagy egy -OH és egy rövidszénláncú alkoxicsoport. A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények anti-pszichotikus és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. A találmány szerint az új (I) általános képletű vegyületek előállítása során az új (II) általános képletű intermediereket is előállíthatjuk, mely képletben n, X és Y jelentése a fentiekben megadott, Rs jelentése metil vagy benzil-csoport. Isrrlereteink szerint a találmány szerinti vegyületeket ezidáig még sehol sem írták le. A fenti meghatározásokban és az egész leírásban a „rövidszénláncú” kifejezés azt jelenti, hogy a csoport 1—4 szénatomot tartalmaz. Az „alkil” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogén-csoportot értünk, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, terc-butil- stb. csoportot. A „halogénatom" kifejezés alatt fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk. Amennyiben optikai izoméria lehetséges, a megadott kémiai név vagy képlet magában foglalja az összes optikai izomert és ezek keverékét, többek között a racém elegyet is. 1 Ugyanez áll fenn a sztereoizomerekre is, többek között a geometriai izomerekre. A találmány szerinti eljárást részleteiben az (la) és (Ha) általános képletű vegyületek kapcsán ismertetjük. Az (la), illetve (lia) általános képletű vegyületek az (I) és (II) általános képletű vegyületeknek olyan szűkebb körét képezik, ahol X és Y hidrogénatomot képvisel. Azonban az adott területen jártas szakember az alábbiakban ismertetett eljárás ismeretében a szintézislépések egyszerű módosításával könnyen előállíthat más (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket is. Az (la), illetve (Ila) általános képletű vegyületek a következőkben ismertetett két (A+B vagy módosított A+E), illetve egy vagy bizonyos esetekben több lépéssel állíthatók elő. A leírás során az egész leírásban a szintézis lépésekben ugyanazok a jelek ugyanazt jelentik, amennyiben másképpen nem jelöljük. A lépés Egy (Hl) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk, majd a kapott terméket hidrolizálva (Ilb) általános képletű vegyületet állítunk elő. A Hal jelölés klór- vagy brómatomot jelent. (1. reakcióvázlat). A fenti (IV) általános képletű Grignard-reagenst például úgy állíthatjuk elő, hogy 1 metil-4-klór-piperidint magnéziummal reagáltatunk egy megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, majd a reakcóelegyet rt-fluxfeltét alatt megfelelő ideig, például 1 órán keresztül forraljuk. Általában a Grignard-reakciót úgy hajtjuk végre, hogy egy (IV) általános képletű Grignard-reagens oldatához egy (III) általános képletű vegyület megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban oldott oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet refluxfeltét alatt megfelelő ideig, például 1/2—2 órán, előnyösen 1 órán keresztül forraljuk. A reakcióterméket elhidrolizálva a (Ilb) általános képletű vegyületet kapjuk. B lépés A (Ilb) általános képletű vegyület olyan (I) általános képletű vegyületté ciklizálható, amelyben R jelentése metilcsoport [(V) általános képletű vegyület] egy erős bázis, például nátrium-hidrid, nátrium-hidrid és dimetil-szulfoxid, kálium-hidrid, kálium-hidrid és dimetil-szulfoxid, nátrium-terc-butoxid és egy megfelelő oldószer, például egy poláris oldószer (dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforamid vagy dimetil-szulfoxid) vagy egy aromás oldószer (benzol, toluol vagy xilol), vagy ezek keverékének jelenlétében 50—150°C, előnyösen 70—100°C hőmérsékleten. Előnyös, ha a reakcióközeg egy részét egy poláris oldószer, például a fent említett oldószerek egyike alkotja. C lépés (i/eljárás) Egy R helyén metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet bróm-ciánnal 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
