193233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-benzoxazepinek előállítására

193233

reagáltatunk, előnyösen őrölt kálium-karbonát jelenlétében, egy megfelelő oldószerben, például kloroformban, igy egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk. Általában a reakcióelegyet 60°C-on 2 órán keresztül kell keverni a reakció lejátszódása érdekében. (2. reakcióvázlat).

D lépés (i/eljárás fakultatív lépése)

Egy (VI) általános képletű vegyületet hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk egy poláris vagy aromás oldószer, például dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid jelenlétében, így egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk. (3. reakcióvázlat). Általában a reakcióelegyet 80—120°C-on, előnyösen 100°C-on 1—3, előnyösen 2 órán keresztül kevertetjük.

E lépés

Egy (IIc) általános képletű vegyületet a B lépésben leírt körülmények között ciklizálva egy (VIII) általános képletű vegyületet kapunk (4. reakcióvázlat). Általában a reakcióelegyet 80°C-on 3 órán keresztül kevertetjük. A (IIc) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyület és egy (IV’) általános képletű Grignard-reagens reakciójával állíthatjuk elő az A lépésben leírt körülmények között.

F lépés (ii/eljárás)

Egy (VIII) általános képletű vegyületet hidrogenolízisnek alávetve egy (IX) általános képletű vegyületet kapunk (5. reakcióvázlat). A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet egy megfelelő oldószerben például egy rövidszénláncú alkanolban

— előnyösen izopropanolban — szobahőmérséklet és 80°C

— előnyösen 50°C hőmérsékleten — egy megfelelő katalizátor

— például palládium-csontszén-katalizátor — jelenlétében hidrogénnyomás alatt maximum 10, előnyösen 6 órán keresztül rázzuk.

G lépés (b/eljárás)

Egy (IX) általános képletű vegyületet egy (X’) általános képletű fenil-izocianáttal reagáltatunk egy megfelelő oldószerben, például egy aromás oldószerben, például benzolban, 'gy egy (XII) általános képletű vegyületet kapunk. (6. reakcióvázlat). A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet 50—80°C-on, előnyösen 65°C-on 1 órán keresztül kevertetjük.

H lépés (a/eljárás)

Egy (IX) általános képletű vegyületet egy

(XI) általános képletű alkil-kloriddal vagy bromiddal reagáltatva egy (XII) általános képletű vegyületet kapunk (7. reakcióvázlat). A fenti egyenletben R” jelentése szubsztituálatlan rövidszénláncú alkilcsoport, vagy egy fentiekben megadott módon szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport. Általában a reakciót kálium-karbonát és kismenynyiségű kálium-jodid jelenlétében hajtjuk végre, egy megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban. Bár a reakció körül3

ményei az alkalmazott reaktánsoktól függenek, általában a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet 70—90°C-on 1 — 10 órán keresztül kevertetjük. Megfelelő oldószerre példaként a butil-acetátot említhetjük. Az alkalmazott reagensek reakcióképességétől függően erőteljesebb reakciókörülményeket alkalmazhatunk, például a reakcióelegyet refluxfeltét alatt 50 órán keresztül forralhatjuk.

I lépés (c/eljárás)

A H lépés alternatív megoldásaként egy

(XII) általános képletű vegyületet — kivéve azokat, ahol R” jelentése (c) általános képletű csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport — állíthatunk elő egy (IX) általános képletű vegyületből két lépésben. Először egy (IX) általános képletű vegyületet egy R”CO-Hal általános képletű acil-kloriddal vagy -bromiddal reagáltatunk, így egy

(XIII) általános képletű vegyületet, ahol az R”CO- olyan csoport, amelyet ha R”CH2-véredukálunk, az R”CH2-csoport R” fentiekben megadott jelentésével azonos, kapunk. A fenti reakciót általában trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre egy megfelelő oldószerben, például diklór-metánban. Általában a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet 0—25°C-on, 0,5—10 órán keresztül reagáltatjuk.

Ezután a kapott (XIII) általános képletű amidot elválasztjuk. A 2. lépésben a (XIII) általános képletű vegyületet egy megfelelő reagenssel, például lítium-alumínium-hidriddel egy megfelelő oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban redukáljuk, így egy (XII) általános képletű vegyületet kapunk. (8. reakcióvázlat). A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet szobahőmérsékleten néhány órán keresztül kevertetjük. Az így kapott új (XIII) általános képletű vegyületek a találmány szerinti új (XII) általános képletű vegyületek intermedierjeiként használhatók fel.

J lépés (a/eljárás)

A H vagy I lépés helyett egy (IX) általános képletű vegyületet egy (XIV) általános képletü metán-szulfonáttal reagáltathatunk, így egy (XII) általános képletű vegyületet kapunk. (9. reakcióvázlat). Általában a reakciót egy bázis jelenlétében, például nátriumvagy kálium-karbonát, hajtjuk végre egy megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban. Általában a reakcióelegyet 70—90°C-on néhány órán keresztül kevertetjük.

K lépés (d/eljárás)

Egy (IX) általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatva egy (XVI) általános képletű vegyületet kapunk (10. reakcióvázlat). A fenti reakciót általában egy bázis jelenlétében, például trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre, egy megfelelő oldószerben, például egy klórozott szénhidrogénben, előnyösen dikiór-metánban. Általában a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük, maximum 1 órán keresztül.

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3