193229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil-amino-alkil-pirrolidinonok és savaddíciós sóik előállítására
193229 10 klór-metánnal háromszor kirázzuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban lehajtjuk és a desztillációs maradékot szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk (futtatószer: diklór-metán/metanol = 97:3 ). Az egységes frakciót vákuumban bepároljuk. így olajként 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Forgatása: [a]p =—7,6° (c=l,0; metanol) (ajp =—16,8° (c=l,0; víz) 5,8 g (0,028 mól) (-|-)-l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-onból, 7,9 g 85%-os hangyasavból és 7 ml formalinoldatból a 4. példával analóg módon állítunk elő 6,1 g (-p)-l-benzil-4-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-ont. Forgatása: [ajj, = +7,9° (c=l,0; metanol) 5. példa l-Benzil-4-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on Az 1. a.) példa szerint előállított nyers l-benzil-4-klór-metil-pirrolidin-2-onból 14 g-ot (0,06 mól), 10 g dietil-amint és 50 ml dimetil-formamidot 150°C-on, 2 óra hosszat autoklávban keverünk vagy rázunk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot diklór-metánnal felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, majd a cím szerinti vegyületet kétszer 25 ml 2 N sósavval kiextraháljuk. A vizes fázist leválasztjuk, nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a szerves bázist diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot vákuumban ledesztilláljuk. így 10 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 61%). Forráspontja (0,05 tormái): 155—158°C. 6. példa (-)-l-Benzil-4-dietil-amino-metil-pirrolidin-2--on 11,5 g (0,056 mól) (-)-l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on, 130 ml víz, 13 g acetaldehid és 5,8 ml koncentrált sósav elegyét 6,5 g 20%-os Pd/C katalizátor jelenlétében, 5 1/4 óra hosszat, 5 bar nyomáson és 25°C hőmérsékleten hidrogénezzük. Az elegyet bepároljuk, majd a maradékot 30 ml vízzel felvesszük, és az oldatot diklór-metánnal kirázzuk. A sósavas, vizes oldatot meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Desztillációva! 11,2 g cím szerinti vegyületet ka- Dunk (kitermelés: 76,4%). Forgatása: [a]® =—9,4° (c=l,0; metanol) A 6. példával analóg módon hidrogénezve 8,4 g (0,041 mól) ( + )-l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on, 95 ml víz, 9,5 g acetaldehid és 4,2 ml koncentrált sósav elegyét, 4,7 g 20%-os Pd/C katalizátor jelenlétében kapjuk a (-F)-l-benzil-4-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-ont. Forgatása: [a]p= +9,4° (c=l,0; metanol) 6 9 7. példa l-(4-Fluor-‘benzil )-4-( N-metil-piperazinil-metíl )-pirrolídln-2-on a. ) 24 g (0,11 mól) l-(4-fluor-benzil)-4- - hidroxi-metil-pirrolidin-2-ont 10 ml (0,14 mól) tionil-kloriddal 200 ml diklór-metánban előbb 10 óra hosszat, majd újabb 10 ml tionil-klorid hozzáadása után további 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet jeges vizes hűtés közben ammóniával semlegesítjük, és a szerves fázis leválasztása után szárítjuk és bepároljuk. 23 g vörösesbarna olaj marad vissza (kitermelés: 92%), amit minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk. b. ) Az a.) eljárással kapott olaj 5 grammját (0,002 mól) 4,4 g (0,04 mól) 1-metil-piperazinnal, 30 ml dimetil-formamidban, 1—2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Végül a dimetil-formamidot vákuumban teljesen ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánnal felvesszük, vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk és újból bepároljuk. A bepárlási maradékot szilícium-dioxidon diklór-metán/metanol = 95:5 futtatószerrel kromatografáljuk. A főfrakciót bepároljuk, és az 5 g maradékot 30 ml metanolban feloldjuk. Ehhez az oldathoz 2,8 g fumársavat adva kapjuk a cím szerinti vegyület fumarátját. Súlya: 5,2 g (kitermelés: 48%) Olvadáspontja: 179—180°C 8. példa l-(4-Fluor-benzil)-4-morfolino-metil-pirrolidin-2-on a. ) 8,9 g (0,04 mól) 1-(4-fluor-benzil)-4- -hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, 100 ml vízmentes diklór-metán és 4,8 g piridin elegyéhez 6,9 g (0,06 mól) mezilkloridot adunk. A reakcióelegyet 2,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és hígított ammóniával és vízzel kirázzuk. A szerves fázist szárítva és bepárolva 11 g nyers észtert nyerünk (kitermelés: 93%). Olvadáspontja: 84—86°C b. ) Az a.) eljárással kapott észter 6,7 grammját (0,023 mól) 2,6 g morfolinnal 20 ml dioxánban 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, a bepárlási maradékot diklór-metánnal felvesszük, és 50 ml 2 N sósavval extraháljuk. A vizes kivonatot ammóniával meglúgosítjuk, és az olajos bázist diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános fázist szárítjuk és bepároljuk. A 4,2 g súlyú bepárlási maradékot 30 ml metanollal felvesszük, és az oldathoz melegen 1,2 g fumársavat adva, lehűlés után kristályosán kiválik a cím szerinti vegyület fumarátja. Súlya: 7 g (kitermelés: 57%). A színtelen kristályok olvadáspontja: 175—176°C 9. példa I-(4-Fluor-benzil)-4-amino-pirrolidin-2-on a.) A 7. példa szerint előállított mezil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
