193229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil-amino-alkil-pirrolidinonok és savaddíciós sóik előállítására
19322*3 Megfelelő kúpokat például a megfejelő hordozószerrel, így közömbös zsírral vagy polietilén-glikolla! illetve ezek származékaival való elkeveréssel állíthatunk elő. A következő példák a hatóanyagoknak a találmány szerinti előállítását mutatják, anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a példák eseteire korlátoznánk. 1. példa l-Benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on 1,3 liter etanolban 54 g (0,16 mól) 4-ftálimido-metil-l-benzil -pirrolidin- 2- önhöz 32 g hidrazin-hidrátot adunk, és szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A csapadékot (ftálsav-hidrazid) kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 500 ml diklór-metánt adunk, és 100 ml vízzel háromszor kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 500 ml metanolban oldjuk, és forrási hőmérsékleten, keverés közben apránként 20 g (0,17 mól) szilárd fumársavat adunk az oldathoz. Lehűlés után az oldatból színtelen kristályok válnak ki, amit leszívatunk és metanollal és éterrel mosunk. 20—25 g terméket kapunk, ami a cím szerinti vegyület hemifumarátja (kitermelés: 48—60%). Olvadáspontja: 209—211 °C. A kiindulási vegyületet a következőképp kapjuk: a. ) 94 g (0,46 mól) l-benzil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-ont 700 ml diklór-metánnal és 40 ml (0,54 mól) tionil-kloriddal 25 óra hoszszat keverjük, és visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet hűtés közben hígított ammóniaoldattal semlegesítjük. Elválasztás, szárítás és bepárlás után 85—90 g súlyú, sötét olaj marad vissza, amit a következő reakcióhoz közvetlenül felhasználunk. b. ) 43,5 g (0,195 mól) nyers l-benzil-4-klór -metil-pirrolidin-2-ont, 36 g (0,195 mól) ftáiimid-káliumot és 700 ml dimetil-formamidot 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Végül a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a bepárlási. maradékot diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist vízzel többször kirázzuk, szárítjuk és szilícium-dioxidon való kromatográfia után 45 g 4-ftálimido-metil-l-benzil-pirrolidin-2-ont kapunk (kitermelés: 70%). Olvadáspontja: 108— —109°C. 2. példa l-Benzll-4-amino-metil-pirrondin-2-on a.) Metanolban oldunk 58 g (0,29 mól) l-benzil-4-nitrilo-pirrolidin-^-ont, majd az oldathoz folyékony ammóniát és Raney-nikkel katalizátort adva, a reakcióelegyet hidrogénezzük. A reakcióelegy bepárlása után, a bepárlási maradékot metanolban oldjuk, a katalizátort kiszűrjük és 50°C-ra való felmelegítés után 17 g fumársavat adunk a reakcióelegyhez. Keverés közben a fumársav beoldódik, majd rövid idő múlva kristályosodni kezd a cím szerinti vegyület fumarátja. 7 Súlya 68 g (kitermelés: 91%), olvadáspontja: 192—194°C. b.) Az 1-benzil -4 -nítrilo -pirrolidin -2 -ont 96%-os kitermeléssel olajként kapjuk a megfelelő amidből (olvadáspontja: 162—166°C) foszfor-oxi-kloriddal 60°C-on dimetil -form - amidban végzett dehidratizálással. 3. példa Az l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on racemátjának szétválasztása a. ) 200 ml forró metanolban feloldunk 24,0 g (0,117 mól) l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-ont, és ugyancsak 200 ml forró metanolban feloldunk 17,6 g (0,117 mól) L( + )-borkősavat. A két oldatot összeöntjük, és szobahőmérsékleten, keverés közben hagyjuk lehűlni, mire a só kikristályosodik. A kristályokat hidegen leszivatjuk, hideg metanollal mossuk, és szárítjuk. Így 18,0 g l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on -tartarátot nyerünk. Olvadáspontja: 204—206°C (metanolból átkristályosítva). Forgatása: [a]D = +6,3° (c=l,0; víz) b. ) A kapott tartarátnak szabad bázissá való átalakítására a tartarátot 20 ml víz és 10 ml koncentrált nátrium-hidroxid oldat elegyében hidegen oldjuk, diklór-metánnal háromszor extraháljuk, az egyesített diklór-metános fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban lehajtjuk, így kapjuk a (-)-4-amino-metil-l-benzil-pirrolidin-2-ont. Forgatása: [a]D =—8,4° (c=l,0; víz) c. ) Az a.) pont szerinti eljárással kapott anyalúgot vákuumban bepároljuk. így 38,0 g tartarátot kapunk, amit hidegen, 140 ml víz és 50 ml koncentrált nátrium-hidroxid oldat elegyében feloldunk, és az oldatot diklórmetánnal háromszor kirázzuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban lehajtjuk. így 19,3 g szabad bázist nyerünk, amit az a.) pontban leírtak szerint D-(-)-borkősavval a megfelelő tartaráttá alakítunk át. Súlya: 19,0 g, olvadáspontja: 204—205°C. d. ) A tartarátnak szabad bázissá való átalakítását a b.) pontban leírtak szerint végezzük el. így 5,7 g ( + ) -4-amino-metil-l-benzil-pirrolidin-2-o'nt nyerünk. Forgatása: [aJD = +8,4° (c= 1,0; víz) 4. példa (-)-l-Benzi!-4-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on 4,0 g (0,02 mól) (-)-l-benzi!-4-amino-metil-pirrolidin-2-onhoz és 5,4 g 85%-os hangyasavhoz 4,8 ml formalinoldatot adunk, és 100°C-on (olajfűrdőn) egy éjjelen át keverjük. Ezután a sav feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, és a desztillációs maradékot vízzel felvesszük, az oldatot koncentrált nátrium-hidroxid oldattal meglűgosítjuk, és di-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
