193229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil-amino-alkil-pirrolidinonok és savaddíciós sóik előállítására
193229 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új 1-benzil-amino-metil-pirrolidinonszármazékok, optikai izomerjeik, savaddíciós sóik, valamint az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek a rövididejű emlékezésnek a muszkarinszerű kolinerg antagonisták adása utáni beszűkülését képesek ellensúlyozni, és ezenkívül kifejezett antihypoxiás hatásuk van. Szerkezetileg hasonlóan felépített nootropica az irodalomból már ismert 1-karbamoil-metil-pirrolidin-2-on (Piracetam), az l-(p-metoxi-benzoil) -pirroíidin-2-on (Aniracetam) és az l-karbamoil-metil-4-hidroxi-pirrolidin-2- -on (Oxiracetam), lásd B. J. R. Nicolaus, Drug Development Res. 2, 464 (1982), és P. L. Paytasch, J. Amer. Chem. Soc. 72, 1415 (1950) A 46 966/78 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés az 5-(amino-metil) -1- (alfa-metil-benzil) -pirrolidin-2-on optikai izomerjeinek előállítását ismerteti optikailag aktív uretánból. Azt találtuk, hogy az eddig ismert vegyületekkel szemben a pirrolidinon molekulába egy amino-metilcsoport beépítése a hatás lényeges javulását eredményezi. Az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, R2 jelentése adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, alkoxi-, trifluor-metil-, alkilcsoporttal egyszer vagy kétszer szubsztituált fenilcsoport, vagy piridilcsoport, és R3 és R4 amelyek azonosak, vagy eltérőek lehetnek, hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelentenek, vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt olyan 5-6 tagú, telített heteroatomos gyűrűt képeznek, ami további heteroatomként még egy oxigén- vagy olyan nitrogénatomot tartalmazhat, amely metilcsoporttal szubsztituált, vagy imidazolgyűrűt képeznek; és az amino-alkilcsoport 4-es vagy 5-ös helyzetű, azzal a megszorítással, hogy ha R, metilcsoport, R2 fenilcsoport és az amino-metilcsoport 5-helyzetű, szabad bázis esetén R3 és/vagy R4 hidrogénatomtól eltérő. A fenti definícióban az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos, az alkoxicsoport pedig 1-2 szénatomos. Ha R2 piridilgyűrűt jelent, ez a metilénhídhoz a 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetben kapcsolódhat. Az (I) általános képletű végtermékeket kívánt esetben, a szokásos eljárásokkal, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká átalakíthatjuk. Erre a célra savként szerepelhetnek mind a szervetlen savak, így a hidrogén-halogenidek, kénsav, foszforsav és az amino-szulfonsav, mind pedig a szerves savak, így a hangyasav, ecetsav, propionsav, tejsav, gli-1 kolsav, glükonsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, benzoesav, szalicilsav, citromsav, aszkorbinsav, p-toluolszulfonsav vagy a hidroxi-etánszulfonsav. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, hidrogénatomot, R2 adott esetben fluor-, klóratommal, metilvagy metoxicsoporttal o- vagy p-helyzetben szubsztituált fenilcsoportot, és R3 és R4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. a) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek, képletében R3 és/vagy R4 nem hidrogénatomot jelent, például a (II) általános képletű hidroxi-metil-pirrolidinon-származékokat — a képletben RL és R2 a fenti jelentésű — tionil- vagy föszfor-halogeniddel vagy tozil- vagy mezil-halogeniddel reagáltatva (III) általános képletű vegyületekké alakítjuk át, a képletben R! és R2 jelentése a fenti, és X halogénatomot vagy tozil-oxi- illetve mezil-oxicsoportot jelent, és végül ezt a (III) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű primer vágy szekunder aminnal reagáltatjuk, a képletben R3 és R4 a fenti jelentésű. Ennél a reakciónál a (II) általános képletű vegyületet tionil- vagy foszfor-halogeniddel a megfelelő 4-halogén-metilvegyületté, illetve tozil- vagy mezil-halogeniddel a megfelelő 4-tozil- illetve 4-mezilészterré alakítjuk át. A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, így például kloroformban, diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre, a szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Észterezés esetében célszerű a reakcióelegyhez tercier szerves bázist, például trietil-amint vagy piridint adni. A köztitermékként keletkező 4-halogén-metil vegyületeket illetve a 4-tozil- vagy 4-mezil-észtereket elkülöníthetjük vagy akár in situ továbbreagáltathatjuk. Ezeknek a vegyületeknek primer vagy szekunder aminokkal való reakciójával kapjuk a megfelelő (I) általános képletű végtermékeket. A reakciót tetrahidrofuránban, dioxánban, acetonitrilben vagy előnyösen dimetil-formamidban hajthatjuk végre; a reakcióhőmérséklet 50°C és 150°C között van. Ennél a reakciónál a reakciófeltételek az amin bázikusságától és forráspontjától függenek. A reakciót akár oldószer nélkül is végrehajthatjuk az amin feleslegében. Alacsony forráspontú amin esetében a reakciót bizonyos körülmények között autoklávban kell végrehajtani b) Szabad aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű végtermékek szintézisére célszerű a (III) általános képletű vegyületet ftálimiddel, illetve a ftálimid alkálifém sójával reagáltatni, és az így nyert 4-ftálimido-metilvegyületet hidrazinnal elhasítani. A ftálimiddel való reakciót közömbös szerves oldószerben, így acetonitrilben vagy al-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
