193229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil-amino-alkil-pirrolidinonok és savaddíciós sóik előállítására
3 193229 4 koholokban, vagy előnyösen dimetil-íorm - amidban hajtjuk végre; magasabb, a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. A 4-ftálimido-metil-vegyületeket elkülöníthetjük vagy in situ továbbreagáltathatjuk; a ftálimidocsoport lehasítását hidrazinnal végezhetjük el. A lehasításhoz oldószerként használhatunk alkoholokat, tetrahidrofuránt„ dioxánt vagy dimetil-formamidot, vagy alkoholoknak és dimetil-formamidnak az elegyét. A reakció gyakran már szobahőmérsékleten is lezajlik; adott esetben magasabb hőmérsékletet is választhatunk, hogy a reakciót meggyorsítsuk. c) A szabad aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az (V) általános képletű vegyületek hidrogénezésével is előállíthatok, a képletben R, és R2 a fenti jelentésű, és Y ciano- vagy azido-metilcsoportot jelent. A hidrogénezést előnyösen metanolban végezzük Raney-nikkel katalizátorral, vagy metanol/víz elegyben palládium katalizátorral, és nitril hidrogénezése esetében a reakcióelegyhez adott esetben ammóniát is adunk. (V) általános képletű azidot (Y = azido-metilcsoport) kapunk (III) általános képletű vegyületnek—a képletben X halogénatomot vagy tozil- illetve mezilcsoportot jelent—nátrium-aziddal való reakciójával, közömbös szerves oldószerben, például alkoholban vagy éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban. (V) általános képletű nitrilt (Y = cianocsoport) kapunk például (VI) általános képletű sav — a képletben R[ és R2 jelentése a fenti — acetonitriles oldatának klór-szulíonil-izocianáttal, ezt követően pedig trietil-aminnal való reakciójával, vagy a megfelelő karbonsavamidból például foszfor-oxi-kloriddal végzett vízelvonással (lásd H. Vorbrüggen, Tetrahedron Letters 1968, 1631-1634 oldal). Az (I) általános képletű, új vegyületeknek aszimmetriacentruma van, és ezért racemátokként nyerhetők. Ezeket a racemátokat azonban a szokásos módon, például optikailag aktív savakkal való sóképzéssel a megfelelő diasztereomerekké alakíthatjuk át, amiket azután optikailag aktív végtermékekké alakíthatunk. Adott esetben a (II) általános képletű alkoholokat optikailag aktív * savakkal való észterezéssel a megfelelő diasztereomer elegyekké átalakíthatjuk, amiket azután a szokásos módon, például oszlopkromatográfiásan vagy frakcionált kristályosítással a megfelelő diasztereomerekké szétválaszthatunk. Ezeknek az észtereknek az elszannanosításával kapjuk az enantiomer alkoholokat, amelyekből az a) — c) eljárások egyikével a megfelelő aminokat nyerhetjük. Szabad aminocsoportot tartalmazó tiszta enantiomerből kiindulva, reduktív alkilezéssel, például acetaldehid/hidrogén/katalizátorral a megfelelő optikailag tiszta dietilvegyületet, vagy formaldehid/hangyasavval a meg felelő optikailag tiszta dimetilvegyületet kap juk. Az eddig ismertetett eljárások kiindulási vegyületei ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. így a (VI) általános képletű pirrolidinonkarbonsavat ekvimoláris mennyiségű itakonsav és a megfelelő amin reakciójával állítjuk elő. A savat észterré alakítva, majd az észtert komplex alkálifém-bór-hidriddel szelektíven redukálva a (II) általános képletű kiindulási vegyületet nyerjük (lásd P 33 26 724.3 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés). 5-Amino-alkilvegyületek esetében a kereskedelmi forgalomban levő 5-pirrolidino-karbonsavakból indulhatunk ki, ezeket észterezzük, adott esetben szubsztituált benzil-halogeniddel nitrogénen alkilezzük, és az előzőek szerint, továbbreagáltatjuk. Az eddig ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő például a következő végtermékeket, adott esetben savaddíciós sóik, és adott esetben tiszta enantiomerjeik formájában; l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on, 1- (4-metoxi-benziI) -4-amino-metil-pirrolidin-2-on, 1- (3,4-dimetoxi-benzil) -4-amino-metil-pirrolidin-2-on, 1-(4-metil-benzil) -4-amino -metil-pirrolidin-2-on, 1-(4-fluor-benzil) -4-amino-metil -pirrolidin-2-on, 1-(4-klór-benzil) -4-amino -metil -pirrolidin-2-on, 1- (3-trifluor-metil-benzil) -4-amino-metil-pirrolidin-2-on, 1-(4-piridil-metil) -4-amino-metil -pirrolidin-2-on, 1-(a-metil-benzil) -4-amino-metil -pirrolidin-2-on, l-benzil-4 piperidino-metil-pirrolidin-2-on, 1- (4-f luor-benzil) -4-moríolino-meti 1- pírról idin-2-on, l-benzil-4- (N-metil-piperazino) - metil -pirrolidin-2-on, l-benzil-4-imidazol-l-il-metil-pirrolidin-2-on, l-benzil-4-metil-a mino-metil-pirrol id in-2-on, 1- (p-fluor-benzil) -4-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-benziÍ-4-dietil-amino-metii-pirrolidin-2-on, 1-(o-klór-benzil) -4-amino -metil-pirrolidin - -2-on, 1-(o-klór-benzil)-4-dietil-aminő-metil -pirrolidin-2-on, l-benzil-4-izopropil -amino -metil-pirrolidin --2-on, 1- (p-metil-benzil) -4-dietil-a minő-rrjetil-pirrolidin-2-on, l-benzil-5-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on, 1-benzil-5-dietil-a minő-met il-pírról idin-2-on, l-benzil-5-morfolino-metil-pirrolidin-2-on, 1-benzil-5- (4-metil-piperazino) -metil-pirrolidin-2-on. 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 3
