193227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-diszubsztituált-4(3/1)-pirimidon-származékok előállítására
193227 4 valamint ezeknek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói. Az (I) általános képletű vegyületeket különböző reakció-utakon lehet előállítani. Az A reakcióegyenletben R8 csoport jelentése könynyen lehasadó csoport, például fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, alkiltio-csoport, nitroamino-csoport, fenoxi-csoport, helyettesített fenoxi-csoport, alkoxi-csoport vagy hasonló. A megfelelő lehasadó csoportok jól ismertek a szakterületen. A reakciókat semleges oldószerben, például metanolban vagy etanolban hajtjuk végre. A kezdeti reakcióknál előnyös ha a reagáló anyagokat a reflux hőmérsékleten tartjuk. A redukciót hidrogén-gázzal hajthatjuk végre megfelelő katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében vagy redukáló katalizátor, például nátrium-ditionittal. A B reakcióegyenletben R9 jelentése tioalkoxi-csoport vagy (V) képletű csoport, R10 jelentése hidrogénatom, Rn jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoport. A reakciókat semleges oldószerben, például metanolban vagy etanolban hajtjuk végre. A (VI) általános képletű vegyületek előállításánál előnyös, ha az első reakciónál a reagáló anyagokat reflux-hőmérsékleten tartjuk; majd a (VII) általános képletű vegyület előállításánál a reakciót szobahőmérséklet és az oldószer reflux-hőmérséklete közötti hőfoktartományban végezzük. Gyógyászati felhasználás céljára az I általános képletű gyógyászatilag hatásos vegyületeket normális körülmények között olyan gyógyászati készítmény formájában adagoljuk, mely lényeges, vagy egyik lényeges hatóanyagként legalább egy ilyen vegyületet tartalmaz bázis vagy nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájában, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt. A gyógyászati készítményeket adhatjuk szájon át, parenterálisan vagy végbélkúp formájában. Nagyon sokféle kiszerelési formát használhatunk. Ha például szilárd hordozóanyagot használunk, a készítményt tablettázhatjuk, tehetjük kemény zselatin kapszulába por vagy szemcsék formájában, vagy készíthetünk pasztillát^illetve tablettát belőle. Ha folyékony hordozót használunk, a készítmény lehet szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril injekciós oldat, illetve vizes vagy nem-vizes folyadék-szuszpenzió formájú. A gyógyászati készítményeket a kívánt preparátumnak megfelelő, ismert technikával állítjuk elő. A jelen találmány szerinti vegyületek dózis-mérete nemcsak olyan faktoroktól függ, mint a kezelt beteg testsúlya, hanem attól is, hogy milyen fokú gyomorsav gátlásra van szükség, valamint az adott pillanatban használt vegyület hatékonyságától is. Annak eldöntése, hogy milyen dózist kell használni (és hányszor kell adagolni naponta), a kezelőorvos belátására van bízva, és változhat, a dózist a kezelt beteg specifikus körülményeihez igazítva. A jelen találmány szerinti előnyös tulajdonságú vegyületekből minden szájon át adagolható dózis-egység 2-300 mg aktív adalék3 anyagot tartalmaz, legelőnyösebben 4-100 mgot. A hatóanyagot előnyösen egyforma adagokban, egy-négy alkalommal adjuk naponta. A hisztamint H2-receptor antagonistákról kimutatták, hogy hatásosan gátolják a gyomor-kiválasztást állatokban és emberekben is, [lásd Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975)]. A cimetidin nevű hisztamin ^-receptor antagonista klinikai vizsgálata kimutatta, hogy a gyomorfekély kezelésében hatásos terápiás szer [Gray et al., Lancet, 1, 8001 (1977)]. A jelen találmány szerinti egyik előnyös tulajdonságú vegyületet különböző vizsgálatokban összehasonlították a cimetidinnel és azt találták, hogy hisztamin H2-receptor antagonistaként hatásosabb a cimetidinnél, amint az az 1. és 2. táblázatban látható. Gyomorkiválasztás-gátló hatás, meghatározása gyomor-tisztulás patkányban A kanül beültetésekor 240-260 gramm testsúlyú him Long Evans patkányokat használunk. A rozsdamentes acél kanül tervezését és az előgyomor első falába való beültetését lényegében Pare és munkatársai által leírt módon [Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977)] végezzük. A fisztula komponensek tervezését valamint az operációt pontosan a fenti hivatkozásban közölt módon végezzük. Az operáció után az állatokat egyenként külön tarjuk szilárd fenekű ketrecekben, fűrészporon, és a teljes felépülési periódusban tetszés szerint ehetnek, ihatnak. Az állatokat az operáció után legalább 15 napig nem használjuk vizsgálati célokra. 20 órával a vizsgálat megkezdése előtt éheztetjük az állatokat, de tetszés szerint ihatnak. Közvetlenül az összegyűjtés előtt a kanült megnyújtjuk és a gyomrot óvatosan átmossuk 30-40 ml meleg sóoldattal vagy desztillált vízzel, hogy az esetleges maradékokat eltávo- Iítsuk. A lezáró csavar helyett ezután a katétert csavarjuk a kanülbe és a patkányt egy 40 cm hosszú, 15 cm széles és 13 cm magas átlátszó műanyag ketrecbe helyezzük. A ketrec alján körülbelül 1,5 cm széles és 25 cm hosszú, a középpontba futó nyílás van, ezen lóg ki a katéter. Ilymódon a gyűjtési periódusban a patkány nincs korlátozva, szabadon mozoghat A vizsgálat többi részét a Ridley és munkatársai [Research Comm. Chem. Path. Pharm., 17, 365 (1977)] leírása alapján végezzük. A gyomor átmosása utáni első órában gyűjtött gyomornedvet elöntjük, mivel szennyezett lehet. Szájon át történő adagolás értékeléséhez a katétert eltávolítjuk a kanülből és a lezáró csavarral helyettesítjük. 2 ml/kg vizet adunk szájon át, gyomor-intubálással, és az állatot 45 percre visszahelyezzük a ketrecbe. Ezen idő elteltével a lezárócsavart eltávolítjuk, a katéterrel helyettesítjük, melyhez a gyomornedv összegyűjtése céljából kis műanyag csövet csatlakoztatunk. Kétórás mintát gyűjtünk (ez jeler ti a kontroll-gyomornedvet), a katétert eL távolítjuk és visszahelyezzük a lezáró csavart. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
