193226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluór- 1,4-dihidro-4-oxo-7-szubsztituált piperazinil-kinolin-3-karbonsav-származékok előállítására
A fenti adatokból világosan látható, hogy a találmány szerinti • vegyületek a vizelettel nagymértékben kiürülnek és mérgezőképességük a referenciaanyaghoz viszonyítva kisfokéi. Ezenfelül a baktériumellenes spektrum azt mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületek étiből a szempontból megközelítőleg azonosak a vonatkoztatási vegyülettel. így a találmány szerinti vegyületek kétséget kizáróan hasznos gyógyszerekként alkalmazhatók a klinikai gyakorlatban, kimagaslóan jó gyógyszerhatásaik, kitűnő felszívódásuk és kisfokú mérgezőképességük következtében. Ezért a találmány szerinti vegyületek sokkal biztonságosabbak a hagyományos, kereskedelmi forgalomban levő gyógyszereknél és rendkívül hasznos klinikai gyógyszerekként tekinthetők. A kezeléshez szükséges mennyiség: általában összesen napi 150-1000 mg alkalmazandó orálisan; e mennyiséget felnőtteknek napi 2-4 alkalommal, osztott dózisok formájában adagoljuk. A találmány szerinti vegyületek előállításának további ismertetésére szolgálnak az alábbi példák. 1 2 1. példa l-Etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(3-metil-l-piper-azinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 15,00 g 7-klór-l-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsav, 16,70 g 2-metil-piperazin és 70 ml piridin keverékét 14 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 50%-os vizes ecetsavval megsavanyítjuk. Az oldatot aktív szénnel kezeljük és 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Ezután az oldatot ismét aktív szénnel kezeljük és bepároljuk. A csapadékot leszűrjük és etanolban oldjuk. Az oldatot etanolos sósavoldattal megsavanyítjuk és bepároljuk. A csapadékot leszűrjük és vizes etanolból átkristályosítva 8,19 g hidrokloridsót kapunk halványsárga tűk alakjában; olvadáspont 312°C (bomlással). Elemi analízis C17H20FN3O3HCI-re: C H N számított 55,21 5,72 11,36 talált 55,13 5,72 11,17 2. példa 7-(3,4-Dimetil-l-piperazinii)-l-etil-6-fluor--l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 2,69 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil) -4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidroklorid, 5,4 ml 90%-os hangyasav, 3,5 ml 37% formaldehid és 0,70 g kálium-karbonát keverékét 5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket 20%-os vizes nát-7 rium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A csapadékot leszűrve és kloroform/metanol elegy - ből átkristályosítva 1,70 g címben megnevezett vegyüietet kapunk színtelen tűk alakjában; olvadáspont 244-246°C. Elemi analízis C,8H22FN303-ra: C H N számított 62,24 6,38 12,10 talált 62,02 6,37 12,05 3. példa l-Etil-7-(4-etil-3-metil-l-piperazinil)-6-flu-or-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 1.00 g l-etil-6-fIuor-1,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperazinil) -4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrokloridot, 1,29 g etil-jodidot és 1,09 g trie il-amint 20 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 70-80°C-on 1,5 óráig melegítjük. Az oldószert lepároljuk,és a maradékot megsavanyítjuk 50%-os vizes ecetsavoldattal. Az oldatot 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és a csapadékot leszűrjük. A csapadékot szilikagélen kromatografáljuk kloroform/metanol (9:1) eluenst használva. 0,47 g címben megnevezett vegyüietet kapunk színtelen kristályok alakjában. Kloroform/metanol elegyből átkristá- Ivosítva a színtelen tűk olvadáspontja 203- 205° C. Elemi analízis C19H24FN303-ra: C H N számított 63,14 6,69 11,63 talált 62,82 6,78 11,66 4. példa l-Etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperazini!)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 1.00 g l-etil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 1,10 g 2-metil-piperazin és 10 ml piridin keverékét 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk,és a maradékhoz metanolt adunk. A csapadékot leszűrve és etanolból átkristályosítva 0,36 g címben megnevezett vegyületet kapunk színtelen tűk alakjában; olvadáspont 239-240,5°C. 8 Elemzés Ci7HigF2N303-ra: c H N számított 58,11 5,45 11,96 talált 57,98 5,47 12,18 A hidrokloridsót a szokásos módon állítjrk elő. Vízből átkristályosítva színtelen tűket kapunk; olvadáspont 290-300°C (bomlás). Elemzés Cl7H19F2N303.HCl-re: C H N számított 52,65 5,20 10,84 talált 52,78 5,32 10,65 5. példa 7-(3,4-Dimetil-l-piperazinil)-l-etil-6,8-di-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 1,40 g 1 etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(3-meti!-1 -piperazinil ) -4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 5 193226 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
