193226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluór- 1,4-dihidro-4-oxo-7-szubsztituált piperazinil-kinolin-3-karbonsav-származékok előállítására
193226 4 A reakciót szobshömérséklet és a használt oldószer visszafolyási hőmérséklete közé eső tartományban hajtjuk végre. A 6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-szubsztituált -piperazinil-kinolin-3-karbonsav-észter-szár- 5 mazék kiindulási anyagok új vegyületek és a következő példákban megadjuk az előállításukra alkalmas eljárást. A találmány szerinti harmadik eljárásban az (I) általános képletű vegyületek elő- 10 állításához egy (VII) általános képletű 6- -fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-szubsztituált-piperazinil-kinolin-3-karbonsav-származékot használunk, ahol Rj,R2,R4,R5 és R6 jelentése a fenti. E vegyületek az (I) általános képle- 15 tü vegyületek körébe tartoznak, az R3 szubsztituens jelentése hidrogénatom. A fenti származékot egy (VIII) általános képletű karbonilvegyülette! — ahol Rg hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos rövidszénláncú alkil- 20 csoportot jelent — reagáltaíjuk hangyasav jelenlétében, így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A (VIII) általános képletű karbonilve- 25 gyület például formaldehid, acetaldehid vagy propionaldehid lehet. Előnyösen formaldehidet használunk vizes oldat formájában (formalin). Acetaldehid vagy propionaldehid esetében a reakcióhoz oldószerként előnyösen 30 nitro-benzolt alkalmazunk. A reakciót előnyösen 100-200°C hőmérséklettartományban, előnyösen a használt oldószer visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre. 35 Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VII) általános képletű 6-fluor-l,4-dihidro- 4 -oxo -7-szubsztituált-piperazinil-kinolin -3- 40-karbonsav-származékot egy (IX) általános képletű alkil-halogeniddel — ahol R3 jelentése a fenti és A halogénatomot jelent — 45 reagáltatunk oldószerben valamely bázisnak mint savmegkötőszernek jelenlétében vagy anélkül. A reakcióban a reakciót nem gátoló bármilyen oldószer használható, például aceton, etanol, éter, tetrahidroíurán, dimetil -form - amid, dioxán, benzol, toluol vagy kloroform , , 1 « tab X3 3 Savmegkötőszerkérit például trietil-amint, piridint vagy kálium-karbonátot alkalmazunk. A reakciót szobahőmérséklet és a használt oldószer visszafolyási hőmérséklete között, előnyösen 50-100°C között hajtjuk végre. Az új vegyületek, azaz az (I) .általános képletű 6-fluor- ! ,4-dihidro-4-oxo-7-szubsztituált-piperazinil-kinolin-3-karbonsav-származékok és az ismert módon előállított, gyógyszerészetileg elfogadható sóik baktérium - ellenes hatást fejtenek ki Gram4- és Gram' mikroorganizmusokkal szemben, és igen hatásos gyógyszerek. Mikróbaellenes hatásukat, baktériumellenes spektrumukat és a vizelettel történő kiválasztásukat az 1., illetve 2. táblázat mutatja. Az adatok a találmány szerinti vegyüietek jelentős farmakológiai hatékonyságát bizonyítják. A heveny mérgezőképességet a 3. táblázat szemlélteti, ahol vonatkoztatási vegyületként a forgalomban lévő (III) képletű norfíoxacint alkalmazzuk. Vizsgált vegyületek: Találmány szerinti (la) képletű vegyület (1. példa) Találmány szerinti (Ib) képletű vegyület (4. példa) Találmány szerinti (Ic) képletű vegyület (16. példa) Találmány szerinti (Id) képletű vegyület (20. példa) (III) képletű vonatkoztatási vegyület (norfloxacin) . 1. Baktériumellenes spektrum Kísérlet: A legkisebb gátló koncentrációt (MIC) felező agar-hígításos módszerrel határozzuk meg (Chemotherapy 29/1, 76 (1981)). Muelier-Hinton táptalajon éjszakán át tenyésztett kultúrákat puíferezett konyhasó-zselatinban szuszpendálunk. A baktérium-szuszpenzió GO6 vagy 108 telepképző egység/ml) kacsnyi mennyiségéi a vizsgálandó vegyületet tartalmazó lemezeken inkubáljuk 18 órán át 37°C-on. A MIC-érték a szer legkisebb koncentrációja, amely még láthatóan gátolja a növekedést. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja. zat Baktériuméilenes spektrum (növekedésg;tló minimális koncentráció, jug/ml. 10ő sejt/ml/ Baktériumok Gram 1, példa 4. példa* 16. példa 20. példa Vonatkoztatási anyag Bacillus subtilis ATCC6633 + 0,10 Q, 10 0,30 0,50 0,10 Micrococcus luteus ATCC9341 + 25 5,25 6,25 12,5 6,25 Staphylococcus aureus FAD209PJC-1 + 0,20 3,39 0,39 0,78 0,20 Staphylococcus aureus Terajima 0,39 3,78 0,78 1,56 0,39 " " Ms-353 + 0,39 .9,78 1,56 1,56 6,25 Streptococcus pyogenes Cook + 3,13 3,13 3,13 6,25 1,56 Escherichia coli NIHJ-JC-2-0,10 0,05 0,10 0,39 0,05 K-12 C600-0,10 0,05 0,20 0,20 0,05 Klebsiella pneumoniae PCI-602-0,025 0,0125 0,025 0,20 0,025 Salmonella typhimurium IID 971-0,10 0,05 0,20 0,20 0,05 3
