193226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluór- 1,4-dihidro-4-oxo-7-szubsztituált piperazinil-kinolin-3-karbonsav-származékok előállítására
193226 1 A találmány tárgya eljárás kitűnő baktériumellenes hatással rendelkező új 6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-szubsztituált-piperazinil-kinolin-3-karbonsav-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására. A találmány közelebbről (I) általános képletű 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-szubsztituált-piperazinil-kinolin-3-karbonsav-származékok — ahol R, 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot, vinilcsoportot, 2- -fluor-etil-csoportot vagy 2-hidroxi-etil-csoportot; R2,R3 és R4 mindegyike hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot; R5 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot és R6 hidrogén- vagy fluoratomot jelent — és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. Baktériumellenes gyógyszerekként széles körben alkalmaznak piridonkarbonsavakat. Például nalidixinsavat, piromidinsavat, pipemidinsavat és cinoxacint húgyúti fertőzés, bélfertőzés és epeúti fertőzés klinikai kezelésére használnak. Közülük a leghatásosabb és kiterjedten használt baktériumellenes szer a (II) képletű pipemidinsav („The Merck Index", 10. kiadás, 7332). Üjabban a norfloxacint („The Merck Index", 10. kiadás, 6541) szintetizálták a pipemidinsav baktériumellenes hatásának javítása és baktériumspektrumának szélesítése céljából. E vegyület szerkezete a (III) képlettel adható meg, és impetigo (gennyes hólyagocskákkal járó gyulladásos bőrbetegség), flegmone (bőralatti kötőszövet gennyedése), bőralatti tályog és mandulagyulladás fertőzéseinek klinikai kezelésére használatos. E baktériumellenes szerek azonban nem kielégítőek, ha nagy mennyiségekben kell őket alkalmazni, mivel folyamatos és hosszantartó alkalmazásuk káros mellékhatásokkal jár, például a gyomor-bélhuzam működési zavarával. Célkitűzésünk ezért hatásosabb baktériumellenes anyag előállítása volt, és azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatásosabb baktériumellenes szerek a (II) képletű pipemidinsavnál és a (III) képletű norfloxacinnál, és kitűnnek a vizelettel való kiválasztásuk gyorsasága és kisfokú mérgezőképességük következtében is. Találmányunk alapját a fenti észlelés képezi. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekben az R,—R5 rövidszénláncú alkilcsoportok közé például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és terc-butilcsoport tartozik, különösen a metil- és etilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sói lehetnek ásványi savak sói, mint hidroklorid, szulfát, nitrát, hidrobromid, hidrojodid, foszfát és hasonlók; vagy szerves sók, 2 2 mint acetát, maleát, fumarát, citrát, tartarát és hasonlók. A találmány szerint az (I) általános képletű új vegyületek, a 6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-szubsztituált-piperazinil-kinolin-3-karbonsavak különféle eljárásokkal állíthatók elő. Az első eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű 6-fluor-7-halogén-1,4-dihidro-4-oxo-kinoljn-3-karbonsavat — ahol R, és R6 jelentése a fenti és X klór- vagy fluoratomot jelent — egy (V) általános képletű piperazinszármazékkal — ahol R2,R3,R4 és R5 jelentése a fenti — reagáltatunk oldószer jelenlétében vagy anélkül. A találmány szerinti eljárásban oldószerként például vizet, alkoholokat, mint butanolt, 3-metoxi-butanolt vagy izoamil-alkoholt; étereket, mint etilénglikol-dimetil-étert („monoglyme"), dietilénglikol-dimetil-étert („diglyme"), trietilénglikol-dimetil-étert („triglyme"); sem proton-akceptor, sem protondonor poláris oldószereket, mint dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; aromás szénhidrogéneket, mint benzolt vagy toluolt; vagy szerves bázisokat, mint piridint, pikolint, lutidint, kollidint vagy trietil-amint használunk. A fenti reakciót szobahőmérséklet és 200°C, előnyösen 100°C és 180°C között hajtjuk végre. A (IV) általános képletű kiindulási anyagot, a 6-fluor-7-halogén-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat már leírták például a 141286/1978 számú japán szabadalmi leírásban (nem vizsgált), a 47658/1980 számú japán szabadalmi leírásban (nem vizsgált) és a 30964/1981 számú japán szabadalmi leírásban (nem vizsgált). Az (V) általános képletű piperazinszármazékok is ismert anyagok, melyeket például a 2,780,625 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban és a 6,807,552 számú dél-afrikai szabadalmi leírásban ismertetnek. A második eljárás szerint az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket egy (VI) általános képletű 6-fluor-l,4- -d>hidro-4-oxo-7-szubsztituált-piperazinil-kinolin-3-karbonsav-eszter-származék — ahol R,,R2,R3,R4,R5 és R6 jelentése a fenti és R7 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — hidrolízise útján állítjuk elő. A hidrolízist ismert eljárás segítségével savval, mint sósavval vagy kénsavval, vagy lúggal, mint nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal hajtjuk végre. E savakat vagy lúgokat a hidrolízishez vizes oldatok, etanolos vagy metanolos oldatok, vagy vizes szerves oldószerekkel készült oldatok formájában alkalmazzuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
