193207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-(izociano-(alkil vagy aril-szulfonil)-metilén)-szteroidok előállítására
193207 szabadalmi bejelentéseinkben leírtuk. Ezért a védőcsoportot nem szükséges mindig eltávolítani, sőt ez néha éppen előnytelen. így pél-> dául egy metoxicsoport egy kettős kötéssel a C3 és C4 szénatomok között vagy a tetrahidropiranil-oxícsoport a 3-helyzetben a 3-oxovagy 3-hidroxi-csoport védőcsoportjai, és ezeket előnyösen meghagyjuk az említett hidroxi-keto-szteroidok előállításának utolsó műveleteként végzett hidrolízisig. A találmány szerinti eljáráshoz megfelelő 17-oxo-szteroidok a (III) általános képletű 17-oxo-szteroidok, amelyek képletében A és B, illetve C a fenti jelentésű csoportokat és kötéseket tartalmazza. Azokat a szteroidokat, amelyek egy vagy több, a reakciót gátló csoporttal rendelkeznek, a megfelelő helyzetben meg kell védeni. Ezt a szakirodalomból ismert eljárásokkal végezhetjük. A 17-oxo-szteroidok és a szulfonil-metil-izocianidok reakciójához használható általános reakciókörülmények az irodalomból ismertek [Schöllkopf és mtsai: Angew. Chemie, Int. Ed., 12, 407 (1973) és Van Leusen és mtsai: Reel. Trav. Chim. Pays Bas 98, 258 (1982)]. A reakció során a hőmérsékletet -20°C alatt kell tartani. A reakciót rendszerint erősen lúgos szerrel, szerves oldószerben és előnyösen iners gázatmoszférában végezzük. Használható erősen lúgos szerek például az alkálifém-alkoholátok, így az alkálifém-terc-butilátok és alkilifém-etanolátok, az alkálifém-hidridek, alkálifém-aminok, alkálifém-alkilok és alkálifém-arilok, amelyekben az alkálifém általában lítium, nátrium vagy kálium, továbbá az aminok, előnyösen alkil-aminok. Előnyösen kálium-terc-butoxidot használunk. A reakciót alacsony hőmérsékleten kell végezni, így -20°C és -80°C közötti, előnyösen -30°C és -60°C közötti hőmérsékleten, az alkalmazott oldószertől is függően. A reakciót továbbá előnyösen poláris szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, 1,2-dimetoxi-etánban, hexametil-foszfor-triamidban, dioxánban, toluolban vagy ezek keverékeiben végezzük. Előnyös a tetrahidrofurán alkalmazása. Az iners gázatmoszféra előnyösen nitrogén- vagy argonatmoszféra. Nyilvánvaló, hogy az alkalmazandó R3- -S02-CH2-NC szulfonil-metil-izocianidok R3 csoportja bármely fenti csoport lehet. Kiváltképpen előnyös a (fenil-szulfonil)-metil-izocianid és a (p-metil-fenil-szulfonil)-metil-izocianid. Az a,ß-telitetlen-izocianidok előállítására a megfelelő formamidokból bármely eljárás használható, például a foszfor-triklorid-oxiddal végzett reakció egy amin jelenlétében. Ezt a reakciót előnyösen alacsony, például -50°C és 25°C közötti, előnyösen -30°C és -5°C közötti hőmérsékleten végezzük. Használhatunk azonban -más dehidratálószereket is. Ilyenek például a foszgén, tionil-klorid, cia-5 nuril-klorid, alkil- és aril-szulfonil-kloridok, trifenil-foszfin, széntetraklorid és trietil-amin keveréke, a 2-klór-3-etil-benzoxazólium-tetrafluoroborát vagy íoszfor-tri- vagy -penta-klorid [v.ö. Ugi: Isonitril Chemistry, Acad. Press New York, 1971, 10-16. oldal] és a difoszgén [v.ö. Angew. Chemie, 89, 2671 (1977)]. A dehidratálást előnyösen savelvonószer, így egy amin jelenlétében végezzük. Ilyen megfelelő aminok a trietil-amin, az adott esetben szubsztituált piridinek, N-metil-morfolin, de más lúgos szerek is használhatók, így a kálium-karbonát, nátrium-karbonát és kálium-terc-butoxid. A dehidratálást előnyösen iners szerves oldószerben végezzük, ez lehet di-, tri- vagy tetraklór-metán, etil-acetát, dioxán, tetrahidrofurán, benzol, toluol, xilol, o-diklór-benzol, aceton, 1,2-dimetoxi-etán, bisz(2-metoxi-etil)-éter, dimetil-formamid, 1,2 -diklór - -etán vagy ezek keverékei. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. A példákban a vegyületek fajlagos forgatóképességét a nátrium D vonalán mértük, la. példa 3-Metoxi-17- [izociano-(p-metil-feniI-szulfo - nil)-metilén] -androszta-3,5-dién 50 ml száraz tetrahidrofuránhoz 840 mg (7,5 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk, majd a szuszpenziót -40°C-ra lehűtjük. A szuszpenzióhoz -40°C-on 1,17 g (6 mmól) tp-metil-íenil-szulfonil)-metil-izocianidot adunk. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 1,5 g (5 mmól) 3-metoxi-androszta-3,5-dién-17-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet -40/-30°C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd -35°C-on 615 mg (7,5 mmól) foszforsavat adunk hozzá. Az elegyet 10 percig keverjük, ezután -35°C-on 7,5 ml (54 mmól) trietil-amint és 1 ml (11 mmól) foszfor-triklorid-oxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0°C-on 1 órán át keverjük, majd 250 ml jeges víz és 50 ml nátrium-kloríd-oldat keverékébe öntjük. A terméket metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk. így 1,72 g (3,6 mmól) a,ß-telitetlen-izocianidot kapunk (72 %). Olvadáspontja bomlás közben 205°C. [a]20 — -85° (c=0,675, kloroform). IR spektrum (nujolban): 2140(-NC), 1655, 1632, 1612 £c=£), 1600 (Ar), 1340 és 1162 (S02) cm 'HMMR spektrum (CDCI3) ő: 0,8-3,2 (m), 0,96 (s, 3H), 2,42 (s), 3,5 (s, 3H), 5,0-5,3 (m, 2H), 7,15, 7,33, 7,64, 7,80 (ABq, 4H). Elemanalízis a C29H35N03S (477,67) képletre: számított: C = 72,92, H = 7,39, N = 2 93 S=6,71// ’ ’ talált: C = 72,7,’ H = 7,4, N = 29 S = 6,7 %. 2,36 g (5 mmól), cím szerinti vegyületet 17- [izociano-(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén] -androszt-4-én-3-onná hidrolizálunk 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
