193207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-(izociano-(alkil vagy aril-szulfonil)-metilén)-szteroidok előállítására
193207 li száma: T/34218) című szabadalmi bejelentéseinkben ismertettük, amelyek tartalmára tekintettel kell lenni, mivel jelen bejelentésünkkel összefüggnek. Ezek a vegyületek a szakirodalomból ismert eljárásokkal gyógyszerészetileg hatásos szteroidokká alakíthatók. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletü új 17- [izociano-(alkilvagy aril-szulíonil)-metilén] -szteroidok értékes köztitermékek kortikoszteroid-oldalláncot tartalmazó vegyületek előállításához, és az előzőkben említett szabadalmi bejelentéseink szerinti eljárással egyidejűleg delta'6-kettőskötés kialakítása lehetséges, ami lehetővé teszi 16-helyzetű szubsztituens, például 16-metilcsoport egyszerű bevitelét. A 16-metilcsoport jelenléte fokozza a gyógyászati hatékonyságot. A fentemlített 21-hidroxi-20-oxo-delta16- szteroidokat úgy állítjuk elő, hogy egy 17- [izociano-(alkil- vagy aril-szulfonil) -metilén] - -szteroidot egy aldehiddel és egy alkohollal bázisos körülmények között reagáltatunk, majd az így kapott 17-(2-alkoxi-3-oxazo!in-4-i!)-delta l6-szteroid-köztiterméket hidrolizáljuk. A fentemlített 20-oxo-delta16-szteroidokat pedig úgy állítjuk elő, hogy egy 17-[izociano-(alkil vagy aril-szuIfonil)-metilén]-szteroidot bázisos körülmények között egy alkilezőszerrel reagáltatunk, majd az így kapott 20-izociano-20-(alkil- vagy aril-szulfonil)-delta16-szteroid köztiterméket hidrolizáljuk. A jelen találmány tárgya tehát eljárás az új 17- [izociano-(alkil- vagy aril-szulfonil) - -metilén]-szteroidok előállítására, oly módon, hogy egy 17-oxo-szteroidot egy (alkil- vagy aril-szulfonil)-metil-izocianiddal reagáltatunk és az így kapott formamidot a megfelelő izocianiddá dehidratáljuk, kívánt esetben egy 3- -oxo-védőcsoportot a dehidratálás előtt vagy után eltávolítunk. Ilyen eljárások más kiindulási anyagokra ismeretesek, például a 7672 számú európai szabadalmi bejelentés ismertet ilyen eljárást számos más ketonra alkalmazva. Azt találtuk, hogy a 17- [formamido- (alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén]-szteroidok és a 17-[izociano-(alkil- vagy aril-szulfonil ) -metilén] -szteroidok 17-oxo-szteroidokból kiindulva, a 7672 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett általános eljárással előállíthatok. Ezzel kapcsolatban meg kell jegyeznünk a következőket: az említett európai szabadalmi bejelentés tartalmaz egy példát (60. példa), amely szerint egy szteroidot használnak a,ß-telitetlen N-(szulfonil-metil)-formamidok előállítására és ennek a formamidnak a dehidratálását is leírják a megfelelő izocianiddá (26. példa). Ezekben a példákban a kiindulási anyag azonban egy 3-oxo-szteroid. Mivel azonban egy szteroid 3-oxocsoportja sokkal reaktívabb, mint a 17-oxocsoport, főképpen szterikus okokból,, a szakember szá3 mára nem volt előre várható, hogy ezek a reakciók a 17-oxocsoporttal is elvégezhetők, főképpen azért nem, mert ismeretesek azok a nehézségek, amelyek pl. a (prhetil-fenil-szulfonil)-metil-izocianid és egy szterikusan gátolt keton között mástípusú reakciókban fennállnak. Ebben a vonatkozásban megjegyezzük, hogy a p-metil-fenil-szu!fonil-metil-izocianid és 17-oxo-szteroidok bizonyos reakciói ismertek, amint az például a Tetrahedron 31, 2151 és 2157 irodalmi helyekről kitűnik. Ezekben a közleményekben a 17a- és 17ß-ciano-szteroidok előállítását ismertetik. A 17-oxocsoport fentemlített szterikus gátlásának eredményeképpen a (p-metil-fenil-szulfonil)-metil-izocianiddal a reakció a 17-ciano-szteroiddá csak drasztikus reakciókörülmények alkalmazásával végezhető el. Általában azt tartják, hogy a fentemlített a,ß-telitetlen-formamidok vagy pontosabban protonmentesített anionjaik a cianovegyületek képződésének köztitermékei. A 17-oxocsoport szterikus gátlása miatt szükséges drasztikus reakciókörülményeket használva a reakciórendszer első műveletében, azt várnánk, hogy a formamidok, ahogy képződnek, azonnal továbbreagálnak az említett cianovegyületekké, és így az a,ß-teiitetlen-íormamidok izolálása lehetetlenné válik. Ezért meglepő, hogy mégis izolálni lehetett az a,ß-telitetlen-formamidokat az említett cianidok helyett, melyeknek a keletkezése várható lett volna. Ezt főképpen úgy értük el, hogy elég alacsony, például -20°C alatti, előnyösen -40°C hőmérsékletet alkalmaztunk. Mivel a 17- [formamido-(alkil- vagy aril-szulfonil) -metilén] -szteroidok a 17- [izociapo-(alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén]-szteroidok előállításának köztitermékei, a találmány tulajdonképpeni tárgyát képező 17-[izociano- (alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén]-szteroidok előállítása oly módon történik, hogy egy 17-[formamido-(alkil- vagy aril-szulíonil) - -metilén] -szteroidot dehidratálunk. A találmány jellemző vonása továbbá, hogy a szintézis mindkét művelete elvégezhető egymás után ugyanabban a reaktorban. Abból a célból, hogy az előállítani kívánt szteroidokat kapjuk vagy, hogy a kitermelést javítsuk, szükség esetén védőcsoportokat alkalmazhatunk. A védőcsoport eltávolítható az első vagy a második művelet után, ajánlatosabb az első művelet után, ha a védőcsoport a második műveletet hátrányosan befolyásolja. Megfigyeltük, hogy egy védőcsoport jelenléte akkor is fontos lehet, ha a találmány szerint előállított izocianidokat 21 -hidroxi-20-oxo-delta16-szteroidok vagy 20-oxo-deltal6-szteroidók előállításához köztitermékekként alkalmazzuk, ahogyan azt egyidejűleg benyújtott 4 5 10 16 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 6b 4
