193207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-(izociano-(alkil vagy aril-szulfonil)-metilén)-szteroidok előállítására
193207 A találmány tárgya eljárás új 17- [izociano-( a 1 ki 1 - vagy a ri 1 -szu 1 fon i 1 )-metilén] -szteroidok előállítására. A szteroidok sokféle gyógyszerkészítmény komponenseiként széles körben használatosak. A szénváz szubsztitúciójának módjától függően a szteroidok számos főcsoportba sorolhatók. A szteroidok egy fontos főcsoportját képezik a kortikoszteroidok. A kortikoszteroidok természetes képviselőit rendszerint a mellékvese termeli. A kortikoszteroidokat egy 3- -oxocsoport, egy delta4-kötés, egy 11 ß-hidroxicsoport, egy 17a-hidroxicsoport és egy 17ß - - (hidroxi-acetil)-oldallánc jelenléte jellemzi. A kortikoszteroidokat hosszú ideig az epesavak, így a kólsav, dezoxi-kólsav és glikokólsav kémiai lebontásával állították elő. Később fontos nyersanyag lett a hecogenin is, amely növényekből, főképpen számos Agave .fajból izolálható. Mióta lehetőség van a 11- -hidroxicsoport mikrobiológiai úton való bevezetésére, a kortikoszteroidok előállításának legfontosabb nyersanyaga a számos Dioscoreacaea fajból izolálható dioszgenin, valamint a sztigmaszterol, mely utóbbit rendszerint a szójából vagy kalabárbabból származó fitoszterol-keverékből izolálják. A gyógyszerészetileg. hatásos szteroidok szintéziséhez alkalmas új, olcsóbb nyersanyagokra az utóbbi időben nagy figyelmet fordítanak. Ezért széles körben vizsgálták a bőségesen rendelkezésre álló szójababból származó szterolok, a szitoszterol és kampeszterol lebontását mikrobiológiai eljárásokkal 17-oxo-szteroidokká. Ennek eredményeképpen a 17- -oxo-szteroidok ma alacsony áron könnyen beszerezhetők, és azzal együtt, hogy a 11 -hidroxicsoportot mikrobiológiai eljárásokkal lehet bevezetni, ezek a vegyületèk a kortikoszteroidok szintéziséhez ideális kiindulási anyagok lettek. A kortikoszteroidok oldalláncának felépítésére 17-oxo-szteroidokból számos kémiai szintézis ismeretes. így például a J. Org. Chem. 44, 1582 (1979) ismertet egy eljárást, amely szerint a 17-(dihidroxi-aceton)-oldallánc bevezetésére egy szulfonát-szulfoxid átrendezést alkalmaz. Egy másik megoldást ismertet a J.C.S. Chem. Comm. 775 (1981) cikke, amely leírja a 17-oxo-szteroidok reakcióját etil-izociano-acetáttat, ezt néhány más reakció, követi, ami a kortikoszteroidok dihidroxi-aceton-oldalláncát eredményezi. A kortikoszteroidok oldalláncának vagy olyan vegyületeknek, amelyek ezek előtermékeiként használhatók, más szintéziseit ismerteti a J.C.S. Chem. Comm. 774 (1981); J.C.S. Chem. Comm. 551 (1982); Chem. Bér. 113, 1184 (1980) és J. Org. Chem. 2993 (1982). A találmány gyógyszerészetileg hatásos vegyületek, elsősorban kortikoszteroidok előállításához használható 21-hidroxi-20-oxo-deltal6-szteroidok és 20-oxo-delta16-szteroidok szintéziséhez alkalmas új köztitermékek előállítására vonatkozik. 1 Közelebbről, a találmány az (I) általános képletéi 17- [izociano- (a 1 ki 1 - vagy aril-szulfonil)-metilén]-szteroidok előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben az A és B, illetve C gyűrű az (a), (b), (c) vagy (d) részképletü csoportokban szereplő helyettesítőket és kötéseket tartalmazhatja; az (a) részképletben R2 1-4 szénatomos aikoxicsoport; a (b), (c) és (d) részképletben R, hidrogénatom vagy metilcsoport; a (b) részképletben a szaggatott vonalak adott esetben jelenlévő kettőskötéseket képviselnek, R4 oxocsoportot vagy 1-4 szénatomos alkilénditiocsoportot, R5 hidrogénatomot vagy A4’6- vegyületek esetében halogénatomot jelent és az 1 alfa, 2a 1 - fa-helyzetben adott esetben metiléncsoport lehet; a (c) részképletben R6 1-4 szénatomos alkoxicsoport, pirrolidino- vagy morfolinocsoport, R7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R8 és R9 hidrogén- vagy halogénatom, R9 hidroxilcsoport is lehet, a C gyűrűben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötés és R)0 oxocsoport, alfa- vagy béta-hidroxilcsoport vagy két hidrogénatom; a (d) részképletben Rn 1-4 szénatomos alkilén-dioxicsoport, hidroxilcsoport, 2-6 szénatomos alkoxi-alkoxicsoport vagy tetrahidropiranil-oxi-csoport egy hidrogénatommal ; és Rs jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport. A találmány tárgya a 17-[izociano-(alkilvagy aril-szulfonil)-metilén]-szteroidok előállítása; ezek a vegyületek a 21-hidroxi-20-oxo-delta16 -szteroidok és a 20-oxo-delta16-szteroidok előállításánál értékes köztitermékek, amint azt az egyidejűleg benyújtott 1662/84 számú „Üj eljárás 21-hidroxi-20-oxo-delta15- -szteroidok és közbülső vegyület előállítására" (közzétételi száma T/34217) és a 1663/84 számú „Üj eljárás 20-oxo-deltal6-szteroidok és közbülső vegyület előállítására" (közzététe2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
