193203. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás sztriktodizin előállítására
1 A találmány tárgya új eljárás az (I) képlett! sztriktozidin előállítására. Mint ismeretes, az indolalkaloidok száma ma már jóval meghaladja az ezret, és közöttük számos vegyület rendelkezik biológiai aktivitással. Nagyhatású gyógyszermolekulák mellett több képviselőjük félszintetikus gyógyszeralapanyagként jön számításba. Az alkaloidok előállítását három fő úton valósítják meg. Növényekből való izolációval, természetes alapanyagok félszintetikus átalakításaival, illetve totálszintézissel. A félszintetikus módszernek különösen nagy a jelentősége, hisz egyes nagyhatású alkaloidok prekurzorainak izolálása jóval nagyobb menynyiségben és olcsóbban valósítható meg, mint esetleg a kívánt célvegyületé. Az indolvázas alkaloidok bioszintézisének egyik kulcsvegyülete az (I) képletű sztriktozidin, vagy korábban ismert nevén az izovinkozid. A vegyület biogenetikai szerepét, valamint a különböző szerkezetű alkaloidok előállítására mutató lehetőségeit több összefoglaló irodalmi cikk is részletezi. (R.T. Brown „Biomimetic Conversion of Secologanin in to Alkaloids" Annua! Proceedings of the Phytochemical Society of Europe. 1980.17.171-184). A sztriktozidin előállítására kétféle út lehetséges. Az egyik növényekből pl. Vinca rosea-ból történő izoláció, a másik részleges szintézis. Mindkét út megvalósítása számos nehézséggel jár. Az izolációs módszer hátránya, hogy az alkalmazott növényfajok csak igen kis menynyiségben tartalmazzák a sztriktozidint, és a társalkaloidoktól való elválasztás igen bonyolulttá és ezzel együtt drágává teszi ennek a módszernek az alkalmazását, (lásd Journal of Chemical Society (C) 1969. 1193-99). A technikán a későbbi években történtek változások, módosítások, de ezek nem befolyásolták jelentős mértékben sem a költségráfordítást, sem a kinyert anyag mennyiségét. A félszintetikus módszer már járhatóbb útnak bizonyult a vegyület előállítása tekintetében. Battersby és munkatársai által kidolgozott eljárás (J. Chem. Soc. (C) 1969. 1193-99.) során a (11) képletü szekologanínt, a (III) képletű triptamin hidroklorid sójával kondenzálják foszfát-pufferban 37°C-on 48 órát. A reakcióban két termék keletkezik, az (I) képletű sztriktozidin és ennek 3 ß-epimerje, a vinkozid, közel 1:1 arányban, hidrokloridsó formájában. A két vegyület szétválasztását cellulóz oszlopon történő kromatográfiával végzik. Ez az eljárás, amely a két alkaloidra együttesen számolva is csak 60%-os kitermelésű, csak mikro-méretben alkalmazható. Nagyobb mennyiségek esetén az izomerek szétválasztása csak még bonyolultabb és ezáltal költségesebb módszer útján - 1000 lépés feletti Craig extrakcióval - valósítható meg, és az összkitermelés 35%-ra csökken. Ezek a hátrányok megfelelő mennyiségű sztriktozidinnek még laboratóriumi szinten történő előállítását is gátolják. 2 2 A találmány célja, hogy a sztriktozidin előállítására egy könnyen kivitelezhető és jó hozammal végrehajtható eljárást biztosítson. Vizsgálatainkat olyan irányba terjesztettük ki, hogy a növényekben lejátszódó bioszintetikus úthoz hasonlóan szekologanin és triptamin kondenzációjával állítsunk elő sztriktozidint. Az irodalomból ismert, hogy mindkét vegyulet (sztriktozidin és vinkozid) bázis for-> mában laktám képzésre hajlamos. Ez a tu* lajdonság azonban a vinkozid esetében sokkal kifejezettebb, mint a sztriktozidinnél. (Annual Proceedings of the Phytochemical Society of Europe. 1980. 17. 172.). A találmány alapja az a meglepő felismerés, hogy ha a triptamint részben savaddíciós só, például hidrokloridsó, részben szabad bázis formájában alkalmazzuk, és a reakciót protikus oldószer jelenlétében hajtjuk végre, akkor a sztriktozidin a megfelelő savaddíciós só, míg a vinkozid laktám formájában képződik. így az izolálás igen egyszerűvé válik, mivel a vízben oldhatatlan vinkozid-laktám egyszerű szűréssel elkülöníthető. A találmány tárgya fentiek alapján új eljárás sztriktozidin előállítására savaddíciós só formájában a (II) képletű szekologanin és a (III) képletű triptamin reagáltatása útján. A találmány értelmében a triptamint szabad triptamin bázis és triptaminnak valamely savval, előnyösen sósavval képzett sója 20:80 és 80:20 közötti, előnyösen 50:50 mólarányban vett elegyének formájában alkalmazzuk, és a reakciót a reakcióelegy egészére számítva 5 tömeg% alatti mennyiségű protikus oldószer, előnyösen ecetsav jelenlétében hajtjuk végre. A triptamin ma már a hazai kereskedelemben is jól hozzáférhető alapanyagnak számít, a szekologanínt pedig néhány hazai előfordulású növény igen magas százalékban tartalmazza. Kinyerésére nagy mennyiségben is jól alkalmazható módszert ír le a 187 130 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás. A triptamin savaddíciós sójaként ásványi vagy szerves savval alkotott sót, előnyösen hidrokloridot alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás során a triptamint és a szekologanínt 1:1 mólarányban alkalmazzuk. Az eljárás során a hőmérsékletet 40-110°C között, előnyösen 80-100°C között tartjuk, és a reakciót normál vagy valamely inert atmoszférában, előnyösen nitrogén atmoszférában hajtjuk végre. Az oldhatatlan formában kivált (IV) képletű vinkozid-laktámot a reakció végén szűréssel eltávolítjuk, és a sztriktozidin savaddíciós sója ekkor oldatban marad, amelyet azután az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolításával kinyerjük. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 193203 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
