193201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív Ó-(formil-amino)-ß-fenil/propionsavak előállítására
1 A találmány tárgya eljárás racém a-(formil-amino) -ß-fenil-propionsav enantiomerek elválasztására. A racém vegyület L-izomerje az L-ß-fenil-alanin ipari előállításának intermedierje és így például az Aspartam nevű (L-aszpartil-L-ß-fenil-alanin-metil-0szter) édesítőszer előállításának egyik kiindulási anyaga. A racém vegyület reszolválása elvégezhető oc-fenchil-amin illetve a-fenil-etil-amin segítségével vízben (J. Am. Chem. Soc. 73, 3363 ( 1951 ) ), brucinnal metanolban (Liebigs Ann. Chem. 357, 1 (1907)) továbbá 2-amino-butanollal n-butil-alkoholban (J. Am. Chem. Soc. 76, 2801 (1954)). Ezek a reszolváló ágensek rendkívül drágák illetve rossz hatásfokkal regenerálhatok. Munkánk során célul tűztük ki olyan eljárás kidolgozását, mely lényegesen olcsóbb, jól regenerálható reszolváló ágens felhasználásával teszi lehetővé az a-(formil-amino)-ß-fenil-propionsav enantiomerek elválasztását. Arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy az Ethambutol nevű gyógyszer (2,2’-etilén-diamino)-di-1-butanol ) gyártásának intermedierje, illetve ennek más célra nem hasznosítható benzilezett származéka az L- és a D-2- (benzil-amino) -butanol alkalmazásával az a-(formil-amino)-ß-fenil-propionsav enantiomerjei elválaszthatók egymástól. Munkánk során nem várt módon azt találtuk, hogy ha az optikailag aktív 2- (benzil-amino)-butanolt és a racém vegyületet mol-mol arányban, vagy ettől eltérő arányban, acetonban oldódásig melegítjük, akkor az egyik enantiomer diasztereomer sója kristályosán kiválik, míg a másik enantiomer, vagy annak a sója oldatban marad. A D-2-(benzil-amino)-butanollal az L-a-(formil-amino)-ß-fenil-propionsav sója válik ki, melynek kiszűrésével oldatban marad a D-a-(formil-amino)-ß-fenilpropionsav, az L-2-(benzil-amino)-butanollal a D-izomer kristályosodik ki és az L-enantiomer marad oldatban. A diasztereomer sóból víz hozzáadása után savval, előnyösen sósavval felszabadítjuk és kicsapjuk a reszolváló ágens által kötött enantiomereket. Szükség esetén a diasztereomersót, a D-2-(benzil-amino)-butanol-L-a-(for mil-amino)-ß fenil-propionsavas sót kicsapáselőtt átkristályosítjuk. A kicsapott enantiome reket szűréssel elkülönítjük, az anyalúgot a reszolváló ágens regenerálásához félreteszük. A diasztereomersót acetonos anyalúgját bepároljuk, a maradék olaj, melyhez vizet és savat, előnyösen sósavat adunk és a diasztereomer sóval kivált izomer tükörképi párja kristályosán kiválik. Az így kivált optikailag aktív a- (formil-amino) -ß-fenil-propionsavat kiszűrjük, az anyalúgot a reszolváló ágens regenerálásához félretesszük. Ha a reszolválást az L-2-(benzil-amino) - -butanollal végezzük, akkor az anyalúg bepárlásakor a nyers L-a-(formil-amino)-ß-fenil-propionsavval képzett diasztereomersója marad vissza, de az olajos anyagból még további 2 2 mennyiségű D-enantiomer-reszolváló ágens só válik ki, melynek elkülönítésével az L-izomert tisztíthatjuk. Ilyen módon ekkor is a megfelelő optikai tisztaságú L-a-(formil-amino)-ß-fenil-p opionsavat kapunk. A reszolváló ágenst a félretett oldatokból erős lúgosítással kicsapjuk, de regenerálhatunk úgy is, hogy extrakcióval és az extraháló oldószer bepárlásával jutunk az ismételt reszolváláshoz alkalmas regenerált reszolváló ágenshez. Eljárásunkat az alábbi példákon mutatjuk be: I. példa 19,3 g (0,1 mól) DL-a-(formil-amino)-ß-fenil-propionsav és 17,9 g (0,1 mól) D-2-(benzil-amino)-butanol ( [a]!5 : -24,9° ( c : 1, etil - -alkohol)) elegyét 100 ml acetonnal forrásig melegítjük. Éles oldat keletkezik, mely hülés közben, kapargatásra, vagy a D-2-(benzil-amino) -butanol L-a- (formil-amino) -ß-fenil-propionsávval képzett sójával történő beoltás hatására kristályosodni kezd. Egy éjszakát állni hagyjuk 0-5°C között, másnap szűrjük a kapott kristályokat, kevés jeges acetonnal mossuk, tömege: 17,1 g. Kitermelés: 92% (a racém vegyületből elméié ileg keletkező L-izomer-D-2- (benzil-aminc)-butanol sóra számolva). 2. példa Az 1. példa szerint kapott sót 50 ml víz és 20 ml koncentrált sósav elegyével eldolgozzuk, átmenetileg oldat képződik, melyből kapargatásra megindul a kristályosodás, jégbe hűtjük, szűrjük és vízzel mossuk a kivált L-a- (formil-amino) -ß-fenil-propionsavat, tömege 8,5 g. Kitermelés: 88% [a]J5:-|-62,3°(c:2, etil-alkohol). 3. példa Az 1. példa szerint kapott só acetonos anyalúgját szárazra pároljuk. A kapott olajat 30 ml víz és 20 ml koncentrált sósav elegyével eldolgozzuk, jégbe hütjük, a kivált kristályos D-a- (formil-amino) -ß-fenil-propionsavat szűrjük, vízzel mossuk, tömege 9,5 g. Kbermelés: 98% [a]p5:-5b,l°(c:2, etil-alkohol). 4. példa A 2. és 3. példa szerint kapott sósavas anyalúgok pH-ját 40 t%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal II-re állítjuk, jégbe hűtjük, majd szűrjük, vízzel mossuk a kristályosodott D-2-- (benzil-amino)-butanol reszolváló ágenst, tömege 14,9 g. Kitermelés: 83% (a bemért reszolváló ágensre vonatkoztatva). [a]£5: -24,8° (c:2, etil-alkohol). 193201 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
