193200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Ó-amino-ß-fenil-propionsav- enamtiomerek sósavas sóinak előállítására
1 Találmányunk tárgya eljárás cC -amino- fi -fenil-propionsav (továbbiakban fi -fenil-alanin) hidrogén-klorid enantio, merek előállítására racém fi -fenil-alaninból kiindulva 0,0’-diacil-R,R-borkösav reszolválószerekkel poláris oldószerben történő diasztereomer sóképzéssel, majd a kristályos diasztereomer só, illetve a sóképzés szűrletének sósavas bontása után a fi -fenil-alanin hidrogén-klorid enantiomerek szelektív kristályosításával. Az optikailag aktív ß -fenil-alanin nagyipari méretekben gyártott és {elhasznált aminosav, így például az L-izomert az »Aspartam« márkanevű (L-aszpartil-L- fi -fenil-alanin-metil-észter) mesterséges édesítőszer előállításánál is felhasználják. Ezért ipari jelentőségű a fi -fenil-alanin optikai izomereinek gazdaságos előállítása. A szakirodalomból ismert eljárások szerint az optikailag aktív fi -fenil-alanin enantiomereket a vegyület valamely racém származékából diasztereomer sóképzéses reszolválással, majd a megfelelő optikailag aktív származékokból kémiai reakciókkal állítják elő. így például ismeretes a récém fi -fenil-alanin-alkil-észterek reszolválása optikailag aktív savval (2 443 109 számú NSZK-beli szabadalmi leírás, 7310516 számú japán szabadalmi leírás, 795874 számú belga szabadalmi leírás.), vagy a különböző N-acil származékok reszolválása királis bázisokkal (J. Am. Chem. Sós. 76, 2801 (1954), J. Prakt. Chem, 9, 104 (1959), 3028395 számú USA-beli szabadalmi leírás). Ezen ismert eljárások közös vonása és egyben hátránya, hogy a reszolválására alkalmas N-acil, vagy észter származékot külön eljárásban elő kell állítani, majd a reszolválás után ugyancsak külön lépésben kell eltávolítani a védőcsoportot, ami nemcsak anyagveszteséget okoz, hanem csökkenti az eljárások gazdaságosságát azok munkaigényessége is. Nem ismeretes azonban olyan eljárás, melynek során az aminosavat közvetlenül lehetne reszolválni valamely optikailag aktív savval. Munkánk során azt találtuk, hogy a racém fi -fenil-alanin poláris oldószerben 0,0’-diacil-R,R-borkősavval, ahol az acilcsoport előnyösen benzoil-, vagy p-toluoil-csoport lehet, jól kristályosodó diasztereomer sót képez, és a közel kvantitatív termeléssel kristályosított és elkülönített sóból az alkalmazott mólaránytól függetlenül mindig a D-fi -fenil-alanin sósavas sója izolálható, míg a sóképzés szűrletéből az L-izomer nyerhető ki. Találmányunk kidolgozása során felismertük azt is, hogy ha az enantiomerek elkülönítését a diasztereomer sóból, illetve a sóképzés szűrletéből sósavas savanyítás után a megfelelő enantiomer hidrogén-kloridjának kristályosításával végezzük, akkor előre nem várt módon a megfelelő töménységű savas oldatból minden esetben az optikailag tiszta fi -fenil-2 2-alanin-hidrogén-klorid kristályosodik, míg az esetleges racém szennyezés oldatban marad. A racém elegy további töményítés és kristályosítás, vagy szárazrapárlás révén regenerálható. Meglepő volt az a tapasztalatunk is, miszerint az optikailag tiszta fi -fenil-alanin-hidrogén-klorid szelektív kristályosítása bármely általunk alkalmazott oldószerből, vízből, vagy kis szénatomszámú alkoholból jó hatásfokkal elvégezhető. Eljárásunk gazdaságosságát növeli az is, hogy a diasztereomer sóképzéshez alkalmazott 0,0’-diaeil-R,R-borkösavat minden esetben közel kvantitatíven regeneráljuk és reszolhálásra ismételten felhasználjuk. Találmányunk szerint tehát úgy járunk el, hogy a racém fi -fenil-alariin 0,25—0,75 ekvivalens sósavval poláris oldószerben, előnyösen vízben, alifás alkoholban, vagy ezek keverékében készült oldatához adjuk a 0,25—0,75 ekvivalens 0,0’-diacil-R,R-borkősav, célszerűen 0,0’-dibenzoil-R,R-borkösav, vagy 0,0’di-(p- toluoil)-R,R-borkősav alifás alkohollal készült oldatát 50—100°C közötti hőmérsékleten, majd a szobahőmérsékletre lehűlt elegyből szűréssel elkülönítjük a D- fi - -fend-alanint tartalmazó kristályos diasztereomer sót közel kvantitatív termeléssel. Eljárási nk során az alkalmazott reszolválószer és sósav mennyiségétől függően a kristályos diasztereomer só lehet a D-fi -fenil-alanin savanyú, vagy semleges 0,0'-diacil-RtR-tartarát sóját. A sóképzés szürletét betöményítjük, és a tömény oldatból hűtés hatására kristályosodó nagy optikai tisztaságú L- fi -fenil-alaiin-hidrogén-kloridot elkülönítjük. A szürletböl szárazra párlással, vagy részleges betöményítéssel és kristályosítással az esetlegesen visszamaradt racémhez közelálló összetételű fi -fenil-alanin hidrogén-kloridot regenerálunk. A kristályos diasztereomer sót vizes szuszpenzióban bontjuk el sósavval pH = 1-ig történi savanyítással. A kristályosán kiváló 0,0'-dia :ii-R,R-borkösavat 90% feletti termeléssel szűrjük ki. A visszamaradó oldatból annak részleges betöményítése után nagy optikai tisztaságú D- fi -íenil-alanin-hidrogén-klo'idot kristályosítunk, amit elkülönítünk. A visszamaradó oldat szárazra párlásával és/vogy további kristályosításával pedig második generációs terméket nyerünk, melynek optikai tisztasága kisebb. A reszolválás szürletének feldolgozásakor eljárhatunk úgy is, hogy a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot forró vízben, vagy kis szénatcmszámú alkoholban forrón oldjuk, szükség esetén derítjük, és hűtéssel optikailag tiszta L- fi -fenil-alanin hidrogén-kloridot kristályosítunk. A maradék oldatból annak a sóbontás után kinyert D-ß -fenil-alanin - hidrogén - klorid szűi letéve! történő egyesítése után racém 193200 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
