193196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193196

nyékhez hasonlóan ( például Bromcriptin, Dihidroergocornin) végezzük, előnyös adagja

0. 2 és 500 mg közötti érték, különösen 0,2 és 50 mg közötti érték dózis-egységenként. Napi adagja általában 0,001 és 10 mg testtömeg kilogrammonként. A legalacsonyabb dózisokat (0,2—1 mg mennyiségeket) különösen migrének kezelésére alkalmazzuk, míg a többi indikációk esetén a 10 és 50 mg közötti dózisegységek előnyösek. Az egyes betegeknél alkalmazott dózisok mennyisége függ például az adott vegyület hatásosságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, az adagolás idejétől és módjától, a kiválasztás sebességétől, a hatóanyag-kombinációtól, továbbá a betegség súlyosságától. Az orális adagolás az előnyös.

A következő példákban a találmány szerinti eljárást mutatjuk be. A példákban említett »szokásos feldolgozási eljárás« alatt a következő eljárást értünk: A kapót anyaghoz vizet adunk, szerves oldószerrel, mint például toluollal, kloroformmal vagy diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kromatográfiával és/vagy kristályosítással tisztítjuk.

A hőmérséklet-értékeket °C-ban adtuk meg, az Rf értékek szilikagélre vonatkoznak, az eluálószer hacsak nincs más megadva, toluol/trietil-amin 8:2 arányú elegye. 1 * 3

1. példa

2,08 g 3- (4-klór-butil)-indol vagy 2,52 g 3-(4-bróm-butil)-indol) és 1,6 g 3-fenii-l, 2,

3, 6-tetrahidro-piridin keverékét 10 ml acetonitrilben oldjuk és 12 órán keresztül 20°C hőmérsékleten keverjük. A kapott anyagot a szokásos módon dolgozzuk fel, ily módon nyerjük a 3- [4-(3-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-l-il)-butit]-indol-hidrokloridot, olvadáspontja 209—2Í2°C. (Kitermelés: 75%) Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő klór- vagy bróm-alkil-indolok és a megfelelő 3-aril-l, 2, 3, 6-tetrahidro-piridinek, illetve -piperidinek reagáltatásával a következő vegyületeket:

3- [3- (3-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-1- -il)-propil] -indol-hidroklorid, olvadáspontja: 175—177°C,

3- [3-(3-m-metoxi-fenil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-pirid - 1 - il) - propil]-indol,

3 - [3 - (3-p-metoxi - fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidro - pirid - 1 - il) - propil]-indol,

3 - [3 - (3-m-hidroxi-fenil-l, 2, 3, 6 - tetrahidro-pirid - 1 -il) - propil] - indol,

3 - [3 - (3 - p-hidroxi-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidro - pi-rid - 1 - il) - propil] - indol,

3 - [4 - (3-fenil - 1, 2, 3, 6 - tetrahidro - -pirid - 1 - il) - butil] - 2-metil - indol,

3 - (4 - (3 - fenil- 1, 2, 3, 6 - tetrahidro - -pirid - 1 - il) - butil] - 5-metoxi-indol,

3 - [4 - (3 - fenil - 1, 2, 3, 6 - tetrah*' .io - -pirid - 1 - il) - butil] - 6-metoxi-indol,

9

6

3 - [4-(3 - fenil-1, 2, 3, 6 - tetrahidro - pirid - 1 - il) - butil] - 4-hidroxi - indol,

3 - [4 - (3 - fenil-1, 2, 3, 6 - tetrahidro - -pirid - 1 - il) - butil] - 5-hidroxi - indol, 3 - [4-(3-fenil-1, 2, 3, 6 - tetrahidro - pirid - 1 - il) - butil] - 6-hidroxi - indol, 3- [4-(3-fenil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-pirid-1 -il) - -butil] -5, 6-dimetoxi-indol,

3 - [4 - (3-o-metoxi-fenil- 1, 2, 3, 6 -tetrahidro- pirid - 1 - il) - butil] - indol,

3 - [4-(3-m-metoxi-fenil - 1, 2, 3, 6 - tetrahidro - pirid - 1 - il) - butil] - indol, Rf: 0,42, 3 - [4 - (3-p-metoxi-fenil-l, 2, 3, 6 - tetrahidro - pirid - 1 - il) - butil] - indol,

3 - [4-(3-o-metoxi - fenil - 1, 2, 3, 6 -tetrahidro- pirid - 1 - il) - butil] - indol,

3 - [4-(3 - m- hidroxi-fenil-1, 2, 3, 6 - tetrahidro - pirid - 1 - il) butil] - indol, Rf:0,32 (CH2Cl2/metanol 9:1)

3 - [4 - (3 - p-hidroxi - fenil - 1, 2, 3, 6- tetrahidro - pirid - 1 - il) - butil] - indol, 3 - [4 - (3-(3,4-dimetil-fenil) - 1, 2, 3,6- -tetrahidro - pirid - 1 - il) - butil] - indol, Rf:0,48 (CH2C12/CH30H 9:1),

3- [4-(3-m-metoxi-fenil-l, 2, 3, 6 -tetrahidro - pirid - 1 - il) - butil] - 5 -metoxi - -indol,

3 - [4 - (3-m-metoxi-fenil-l, 2, 3, 6 - tetrahidro-pirid-l-il) -butti-6 metoxi-indol,

3 - [4-(3-m-metoxi-fenil-l, 2, 3, 6-tetrahidro - pirid - 1 - il) - butil] - 5,6 - dimetoxi - indol,

3-[4-(3-m-hidroxi-fenil-l, 2, 3, 6-tetra-hidro - pirid - 1 - il) - butil] - 5-hidroxi-indol, 3 - [4-(3-m-hidroxi-fenil - 1, 2, 3, 6 -tetrahidro-pirid - 1 - il) - butil] - 6-hidroxi-indol, 3- [5-(3-fenil - 1, 2, 3, 6 -tetrahidro - pirid- 1 -il) -pentil] -indol-hidroklorid,

Op-: 114—116 °C

3 - [5 - (3-m-metoxi-fenil-l, 2, 3, 6 - tetrahidro-pirid - 1 - il) - pentil] - indol,

3 - [5-(3-p-metoxi-fenil-l, 2, 3, 6 - tetrahidro-pirid - 1 - il) - pentil] - indol,

3 - [5-(3-m-hidroxi-fenil-l, 2, 3, 6 - tetrahidro - pirid - 1 - il) - pentil]-indol,

3 - [5- (3-p-hidroxi-fenil-1, 2, 3, 6 - tetrahidro-pirid - 1 - il) -pentil] - indol,

3 - [3-(3-fenil-1 -piperidil) - propil] - indol, 3 - [3-(3-m-metoxi-fenil-l-piperidil) - propil] - indol,

3 - [3- (3-p-metoxi-fenil-1 -piperidil) - propil] - indol,

3 - [3 -(3-m-hidroxi-fenil- 1 -piperidil) - -propil] - indol,

3 - [3- (3-p-hidroxi-fenil-1 -piperidil) - propil] - indol,

3 - (4- (3-fenil-1-piperidil) - butil]-indolhidro-klorid, op: 180—182 °C,

3 - [4-(3-fenil-l-piperidil) - butil] - 5-metoxi-indol,

3 - [4 - (3-fenii-1 -piperidil) - butil] -6 - -metoxi-indol,

3 - [4 - (3-fenil-l-piperidil) - butil]-4-hidroxi-indol,

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65