193196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193196

3 - [4-(3-fenil-l-piperidil) - butil] - 5-hidroxi-indol,

3 - [4-(3-fenil-l-piperidil)-butil-6-hidroxi-indol,

3 - [4 - (3-feniI-1 -piperidil) - butil] - 5,6- -dimetoxi-indol,

3 - [4 - (3-o-metoxi-fenil-l-piperidil) - butil] - indol,

3 - [4 - (3-m-metoxi-fenil-l-piperidil) - butil] - indol, Rf: 0,41,

3 - [4 - (3-p-metoxi-fenil-l-piperidil) - butil] - indol - hidroklorid, op.: 184—185°C, 3 - [4- (3-o-hidroxi-fenil- 1-piperidil ) - butil] - indol,

3 - [4 - (3-m-hidroxi-fenil-l-piperidil)-butil] - indol, op.: 135—143°C (bomlik),

3 - [4 - (3-(3-,4-dimetoxi-fenil)-l-piperidil)-butil]-indol-hidroklorid, op.: 177,5—178,5°C, 3 - [4-(3-m-metoxi-fenil-l-piperidil) - butil] -5-metoxi - indol-hidroklorid, o.p. 102— 104 °C,

3-[4 - (3-p-metoxi-fenil-l-piperidil) - butil] - 5-metoxi-indől, op.: 109 °C,

3 - [4-(3-m-metoxi-fenil-l-piperidil) - butil]-6-metoxi-indol, Rf 0,29 (CH2G2/CH3OH 9:1)

3 - [4-(3-m-metoxi-fenil-l-piperidil) - butil] - 5,6 - dimetoxi - indol,

3 - [4-(3-m-hidroxi-fenil-l-piperidil) - butil] - 5-hidroxi-indol, op.: 102—104°C,

3- [4-(3-m-hidroxi-fenÍI-l-piperidil) - butil]-6-hidroxi-indol, Rf 0,76 (CH2Cl2(CH3 OH) trietil-amin 7:2:1),

3 - [4-(3-p-hidroxi-fenil-1 -piperidil) - butil] - 5-hidroxi-indol, op.: 182—185°C,

3 - [5-(3-fenil-f-piperidil) - pentil] - indol, 3 - [5-(3-m-metoxi-fenil-í-piperidil)-pentil] -indol-hidroklorid, op.: 164,5—165,5°C,

3 - [5-(3-p-metoxi-fenil-l-piperidil) - pentil] - indol,

3 - [5- (3-m-hidroxi-fenil-1 -piperidil) - pentil] - indol,

3 - [5-(3-p-hidroxi-fenil-1 -piperidil) - pen til] - indol,

2. példa

4,43 g 3 - (4-p-toluolszulfonil-oxi-butil) - -indol és 3,2 g 3-fenil-piperidin keverékét 130°C-ra hevítjük. Az exoterm reakció lecsengése és a reakciókeverék lehűlése után a kapott anyag feldolgozását a szokásos módon végezzük. így nyerjük a 3 - [4-(3-fenil-l-piperidil) - butil]. - indol hidrokloridját, olvadáspontja 180—182°C. (Kihozatal: 74%) 3

3. példa

2,99 g 3 - (4-jód-butil) - indol, 1,91 g 3-m-metoxi-fenil-piperidin és 1,5 g vízmentes káium-karbonát keverékét 25 ml n-butanolban 2 órán át keverjük, majd a reakciókeveréket hagyjuk lehűlni és a kapott anyagot a szokásos módon feldolgozzuk- így nyerjük a 3- - (4-(3-m-metoxi-fenil-l-piperidil) - butil] - -indol vegyületet,: Rf 0,41. (Kihozatal: 69%)

11

Hasonlóképpen állítjuk elő a megfelelő 3- -Ar-piperidineket:

pl. 3 - [4- (3-p-butoxi-fenil-1 -piperidil) - butil] - indol.

4. példa

1,88 g 3-(4-amino-butil) - indol és 2,15 g l,5-diklór-2- fenil-pentán (2-fenil-pentán-l,5- disav-dietil-észter LiAlH4-del végzett redukciójával majd SOCl2-dal végzett reagáltatással előállítva) keverékét 40 ml vízben és 40 ml acetonban 24 órán keresztül forraljuk, majd a kapott anyagot a szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon nyerjük a 3-[4-(3- -fenil-piperidil) - butil] - indol hidrokloridját, op.: 180—182°C. (Kihozatal: 31%)

A megfelelő aminokból és a megfelelő 1,5- -diklór-2-Ar-pentán vegyületekből kiindulva, hasonlóképpen állítjuk elő az 1, és 3. példánál felsorolt (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket.

5. példa

4,23 g 1- [4- (3-indol) -butil] -3-(m-hidroxi-fenil) - piridinium-bromidot (3-(4-bróm-butil) - indolból és 3- m-hidroxi-íenil-piridinből előállítva) 50 ml 1 n NaOH-ban oldunk és keverés közben hozzáadunk 20 ml vízben oldott 1 g NaBH4-et, majd a reakciókeveréket 60°C-on 3 órán át keverjük. A kapott anyagot a szokásos módon dolgozzuk fel. Ily módon nyerjük a 3-[4-(3-m-hidroxi-fenil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-pirid-l-il) - butil]-indol vegyületet, Rf 0,32 (CH2Cl2/metanol 9:1). (Kihozatal: 79%)

A megfelelő piridin-bromidok redukciójával hasonlóképpen állítjuk elő az 1., 2., 3 , példáknál felsorolt vegyületeket is.

6. példa

0,38 g LiAlH4-et 10 ml THF-ban szuszpendálunk és hozzácsepegtetünk keverés közben 3,76 g, 20 ml THF-ban oldott indol-3-vajsav-(3 - m-metoxi-fenil - piperid) -et (Rf: 0,86 CH2CH2/CH3OH 9:1, indol - 3-vajsav-ból és 3 - m - metoxi - fenil-piperidin-ből, l.l’-karbonil-diimidazol jelenlétében előállítva), majd a reakció befejeztével hozzáadunk még 5ml etil-acettátot. A kapott anyagot a szokásos módon dolgozzuk fel, a termék 3- [4- (3- -m-metoxi-fenil-l-plperidil) - butil] - indol, Rf:0,41. (Kihozatal: 82%)

Az alábbi savamidokból kiindulva hasonlóképpen állítjuk elő az 1, 2, 3. példáknál felsorolt vegyületeket:

Indol-3-propionsav-(3-fenil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-piridid) (Op.: 152—154°C)

Indol-3-vajsav-(3-fenil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-piridid) (Rf 0,44 toluol /CH3OH/ trietilamin 7:2:1 elegyben)

Indol-3-vajsav- (3-m-metoxi-fenil - 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridid) (Rf 0,88 CH2CI2/CH3OH 9:1 elegyben)

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7