193196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193196 kaholátokat, mint például kálium-terc-butilát, vagy aminokat, mint például dimetil-anilin, piridin, kollidin vagy kinolin, alkalmazunk, míg oldószerként benzolt, töluolt, ciklohexánt. metanolt, dioxánt, THF-t vagy terc-butanolt használhatunk. Ha bázisként aminokat alkalmazunk, azok feleslege egyidejűleg oldószerként is szolgálhat. Ha E jelentése OH-csoport, kondenzálószerként előnyösen asavat, például ecetsavat vagy sósavat vagy ezek keverékét használjuk, és oldószer jelenléte (például víz vagy etanol) előnyös. Az acil-, alkilszulfonil-, valamint alkoxi-szulfonil-oxi- vagy aminocsoportok lehasítását a fentiekhez hasonló reakciókörülmények között végezzük. Szulfonsav-észterek, mint például mezilátok vagy tozilátok lehasítását DMF-ban vagy dimetil-szulfoxidban és alkálifém-karbonátban, mint például Li2C03-ban, vagy kálium-acetátban való forralással végezzük. Az ammónia eltávolítását a megfelelő ammónium-sók, mint például a 3-amino-származékok, hevítésével állíthatjuk elő. Hasonlóképpen hevítéssel hasítható le a HCN is. A (IV) általános képletű vegyületek hasítási reakcióit általában 0 és 250 °C, előnyösen 50 és 200 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az (I) általános képletü vegyületek étereit, amelyekben az Ind-csoport és/vagy az Ar-csoport egyszeresen vagy kétszeresen 0- -alkil-csoporttal szubsztituált az irodalomból ismert eljárások alkalmazásával a megfelelő hidroxil-származékokká hasíthatjuk. így például végezhetjük a hasításit hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid felhasználásával vizes vagy ecetsavas közegben. Lewis-savval, mint például AlCU-dal való hevítéssel bróm-trihalogeniddel vagy piridin- vagy anilin-hidrogén-halogeniddel, előnyösen piridin-hidrogén-halogeniddel való ömlesztéssel, 150 és 250 °C közötti hőmérsékleten. Különösen előnyös a diizobutil-alumínium-hidriddel végzett reduktív hasítás (Synthesis, 1975, 617). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket savval reagáltatva a megfelelő savaddíciós sót állíthatjuk elő. Erre a célra alkalmazhatunk fiziológiásán elfogadható szervetlen savakat, mint például kénsavat, sósavat, hidrogén-bromidot, orto-foszforsavat, salétromsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, mint például alifás-, aliciklikus-, aralifás-, aromás- vagy heterociklikus és egy, és több-bázisú karbon-, szulfonvagy kénsavakaj, mint például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat. malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalícilsavat, 2-fenil-propionsavat, citromsavat, glükorrsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etáriszulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-töluolszulfonsavat, naftalin-, mono- és diszulfonsavat vagy lauril-kénsavat. 7 Az (I) általános képletü szabad bázisokat kívánt esetben sóikból, erős bázisokkal, mint például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy nátrium- vagy kálium-karbonáttal való kezeléssel felszabadíthatjuk. A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiásán elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. E találmány szerinti eljárásnál legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját legalább egy hordozóanyaggal vagy egyéb segédanyaggal alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. E gyógyszerkészítmények az emberi- és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatók. A készítmények előállításánál hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazunk, amelyek alkalmasak enterális (például orális), parenterális vagy helyi alkalmazású készítmények előállítására, így például alkalmazhatunk vizet, növényi olajokat, benzil-al,koholt, polietilénglikolt, zselatint, szénhidrátokat, mint például laktózt vagy keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot vagy vazelint. Enterális adagolásra különösen tablettákat, drazsékat, kapszulákat, szirupokat, oldatokat, cseppeket vagy kúpokat készítünk, parenterális adagolásra előnyösen vizes vagy olajos oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy implantátumokat, míg helyi alkalmazásra kenőcsöket, krémeket és púdereket. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek liofilizált formában is előállíthatok,, és ezeket például injekció-készítmények előállítására használhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket sterilizált formában is előállíthatjuk és/vagy tartalmazhatnak további segédanyagokat, mint például csúsztató-, konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő-, amulgeáló-, színező-, ízjavító- és/vagy aromaanyagokat, továbbá ozmózisos nyomást befolyásoló sókat, valamint pufferanyagokat és kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, valamint vitaminokat. A találmány szerinti vegyületeket és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket az ember és állatgyógyászatban alkalmazhatjuk, különösen Parkinson-kór, extrapyramidális zavarok, depressziós állapotok és/vagy pszihózis, valamint hipertónia kezelésénél (például oC -metildopá-val) fellépő mellékhatások kezelésére. Alkalmasak továbbá e vegyületek az endokrinológiában és nőgyógyászatban, például acromagália, hypoganadismus, szekunder ame norrhoe, premenstiruációs tünetek, nem-kívánatos puerperális szoptatás kezelésére, valamint általában prolaktin-gátlóként, továbbá cerebrális zavarok (például migrén) különösen időskori kezelésére, bizonyos ergot-alkaloidákhoz hasonlóan. A találmány szerinti eljárással előállított anyagok adagolását, más ismret készítmé8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
