193191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-hetero-azolonok előállítására
NMR (DMSO-d6, 250 MHz) diasztereomer párt mutat 94:6 arányban; a nagyobb alkotó: 11.07 (bs, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,5 (t, 1H), 2,18 (t, 1H) és 1,15 (d, 3H) ppm; a kisebb alkotó: 8,94 (s, 1H), 3,0 (m, 1H) és 1,18 (d, 3H) ppm. A diasztereomerek szétválasztása 94,0 g 3’-metil-7’-fluor-spiro [imidazolidin-4,r-3’H -1\2’ -dihidronaftalin -4’-on] -2,5- -diont nyers termékként elkülönítünk és a fent leírt általános módszerrel feldolgozunk. Mágneses magrezonancia analízis azt mutatja, hogy a nyers minta három alkotóból áll: 5,85 mólszázalék racém 4,1’(S)-3’(S)-spiro [imidazolidin-4,1’ (2’H)- 3’H-naftalin-4’-on]-2,5- dion-3’-metil- 7’-fluor- vegyület; 71,70 mólszázalék rokon 4,1’{S)-3’(R) epimer és 22,44 mólszázalék ciklizálatlan karbonsav-prekurzor. Ezt az elegyet feliszapoljuk 1,5 liter acetonitrilben visszafolyatás közben és 300 ml metanolt adunk hozzá, így oldatot kapunk. Az oldatot aktivált szénnel színtelenítjük és betöményítjük 800 ml oldószer elforralása útján. A képződött 13,04 g szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Az anyalúgokat vákuumban betöményítjük és a kapott szilárd anyagot ismét feloldjuk acetonitrilben, majd 300 ml-re betöményítjük az oldószer lepárlása útján. A koncentrátumban képződött 39,44 g szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Az anyalúgot állni hagyjuk és ekkor további 1,17 g szilárd anyag ülepszik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk. Az anyalúgot vákuumban betöményítjük és így üveges habot kapunk. A habhoz kloroformot adunk és éjszakán át keverjük, így szilárd anyag képződik 9,0 g mennyiségben, amelyet szűréssel elkülönítünk. Az anyalúgot vákuumban betöményítjük és így nedves habot kapunk 25—30 g mennyiségben. Ezt a habot szilikagél oszlopra visszük (0,06—0,037 mm) és 5%-os kloroformos metanollal eluáljuk, így 6,77 g anyagot kapunk, amely csak két alkotóból áll: a mágneses magrezonanciás elemzés azt mutatja, hogy a racém 4,l’(S)-3’(S)-spiro [imidazolidin-4,1’ (2H)-3’ H-naftalin-4’ -on]-4,5-dion-3’-metil-7-fluor-vegyület mennyisége 58,3 mólszázalékra növekedett. A másik alkotó a 41.7 mólszázalék, megfelelő 4,1’(S)-3’(R) epimer. Zorbax-Sil preparatív nagy nyomású folyadékkromatográfiás oszlopot és programozott, 5—20 százalékos izopropilalkohol/hexán gradienst alkalmazunk, hat 250 mg-os mintát készítünk az 58,3—41,7 diasztereoizomer elegyből, ezeket kromatografáljuk és a rövidebb retenciós idejű csúcsnak megfelelő anyagot elkülönítjük. A rövidebb retenciós idejű csúcsoknak megfelelő hasonló frakciókat egyesítve 369 g olyan anyagot kapunk, amelynek az olvadáspontja 196— 199 C°. Ezt az anyagot újra elemezzük nagy 1/ 10 nyomású folyadékkromatográfiával és így egy nagy csúcsot kapunk, amelynek területszázaléka 97,449 és retenciós ideje 5,78 perc és két kisebb csúcsot is kapunk, amelyeknek területszázaléka 2,23, retenciós ideje 6,33 perc, illetve területszázaléka 0,32 és retenciós ideje 6,76 perc. Mágneses magrezonanciás elemzésnél az 5,78 perc retenciós idővel rendelkező anyagról megállapítottuk, hogy az a racém rokon 4,l’(S)-3’(S)-spiro[imidazolidin-4,1’ (2’H) -3’-H-naftalin-4’-on] - 2,5- -dion-3’-metil-7’-fíuor-vegyület, a kisebb epimert a fent leírt termékben találtuk. A nagyobb epimer a fent leírt termékben a racém rokon 4,l’(S)-3’(R)-spiro [imidazolidin-4,1’ (2’H) -3’H-naftalin-4’-on] -2,5-dion- 3’-metil-7’-fluor-vegyület amelyet 99 mólszázaléknál nagyobb tisztaságban különíthetünk el acetonitrilből való ismételt kikristályosítással. Ennek az eljárásnak a használatával kapott 4,1’(S)-3’(R)-epimer olvadáspontja 230—232 C° és a retenciós idő 6,34 perc. 18. példa (+)7’-Fluor-spiro [imidazolidin-4,1 ’-3’H-1 \2’-dihldronaf talin-4’-on ] -2,5-d ion 24,62 g (0,099 mól) (±)7’-fluor-spiro [imid-azolidin-4,r-3’H-r,2’-dihidronaftalin- 4’-on] - -2,5-diont feloldunk 700 ml acetonitrilben visszafolyatás közben. Az oldathoz hozzáadunk 42,96 g (0,0993 mól) brucin-dihidrátot. Az acetonitriles elegyet szűrjük és közben melegítjük annak érdekében, hogy az oldhatatlan anyagot teljesen eltávolítsuk, majd a szürletet 25 C°-ra hagyjuk lehűlni. A keletkező szilárd anyagot szűréssel öszszegyüjtjük és szárítjuk, így 26,83 g sót kapunk. Op. 229—230C° (bomlik). [öCId’ +30,7° (metanol). A sót acetonitrilből átkristályosítjuk és így 18,8 g tisztított sót kapunk, amely 230 C°-on olvad bomlás közben. [öC ]*° +32,0° (metanol) A 17,8 g tisztított sót keverés közben elbontjuk 500 ml kloroformban. Kezdetben a só legnagyobb része oldódik és utána új szilárd anyag képződik. Ezt az új szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így 6,32 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 263—264 C°. [<*]“ +203,5° (metanol). Az abszolút konfigurációt 4,1’ központnál »S« konfigurációként jelöljük egykristály Röntgen-sugáranalízis alapján. 19. példa 3’- Bróm-7’-f luor-spiro [ imidazolidin-4,1 ’--3’ H-l ’,2 ’-dihidronaftalln-4 ’-on ] -2,5-dion 1,6 g (6,4 mmól) 7’-fluor-spiro[imidazolidin-4,1’ -3’H-l’, 2’-dihidronaftalin -4’-on]-2,5-diont 1,13 g (7,1 mmól) brómmal és 1 ml tömény hidrogénbromid-oldattal elegyítünk 15 ml jégecetben és az elegyet 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
