193191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-hetero-azolonok előállítására
£70 1 £7 kózzal. Ezek a különleges vizes oldatok alkalmasak intravénás, injramuszkuláris, szubkután és intraperitonealis beadásra. Ezzel kapcsolatban megemlítjük, hogy az alkalmazott steril, vizes közegek könnyen előállíthatok a szakterületen ismert módszerek segítségével. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeknek és gyógyszerészetileg elfogadható sóiknak vizes oldatban való jobb oldhatósága más hasonló anyagokkal összehasonlítva nem csupán a fent leírt parenterális beadásra alkalmas vizes gyógyszerkészítmények előállításánál előnyös, hanem szemcseppekként használható oldatok készítésénél is különösen hasznos. Ilyen szemcseppekként alkalmas oldatok különösen a diabetikus szürkehályog kezelésére, valamint ehhez hasonló betegségek gyógyítására .különösen hasznosak. így a diabetikus szürkehályog kezelésére a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket a kezelésre szoruló beteg szemébe juttatják szemcseppek formájában, amelyeket a gyógyszerkészítésnél szokásos módszerekkel állítunk elő. Megfelelő készítésmódok például a »Remington’s Pharmaceutical Scieces« 15th Edition, pages 1488—1501 (Mack Publishing Co., Easton, PA) irodalmi helyen vannak leírva. Ezek a szemcseppek az (1) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat körülbelül 0,01 — 1 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,05—0,5 tömeg% mennyiségben tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható oldatok, szuszpenziók vagy kenőcsök alakjában. Bizonyos változások szükség szerint előfordulhatnak a koncentrációban az alkalmazott vegyülettől, a kezelendő személytől és hasonlóktól függően. A szükséges mennyiséget az egyes betegek esetében a kezelőorvos állapítja meg. A szemkezelésre alkalmas szemcseppeket steril, vizes oldatok alakjában állítjuk elő. Ezek az oldatok kívánt esetben további alkotóanyagokat, például tartósító anyagokat, puffereket, antioxidánsokat, stabilizáló szereket, nein-ionos nedvesítő vagy derítőszereket, viszkozitást növelő anyagokat és hasonlókat tartalmazhatnak. Alkalmas tartósító anyagok például a benzalkónium-klorid, benzetónium-klorid, klór-butanol, timerozál és hasonlók. Alkalmas pufferek a bórsav, nátrium- és káüum-hidrogénkarbonát, nátrium- és kálium-borát, nátrium- és kálium-karbonát, nátrium-acetát, nátrium-bifoszfát és hasonló anyagok, amelyeket olyan mennyiségben alkalmazunk, amennyi elegendő ahhoz, hogy a pH-t körülbelül 6 és 8, előnyösen 7 és 7,5 közé állítsuk be. Kondicionáló szereket is adhatunk a készítményekhez, így dextrán 40-et, a dextrán 70-et, dextózt, glicerint, kálium-kloridot, propilén-glikolt, nátrium-kloridot és hasonló anyagokat. A nátrium-klorid mennyisége az oldatban 0,9±0,2%-ot tesz g 6 ki. Megfelelő antioxidánsok és stabilizáló szerek a nátrium-biszulfit, a nátrium-metabiszulfit, nátrium-tioszulfit, tiokarbamid és hasonlók. Alkalmas nedvesítő és derítőszerek például a poliszorbát 80, poliszorbát 20, poloxamer 282 és a tyloxapol. Megfelelő viszkozitásnövelő anyagok például a dextrán 40, dextrán 70, zselatin, glicerin, hidroxi-metil-cellulóz, hidroxi-metil-propil-cellulóz, lanolin, metil-cellulóz, petrolátum, polietilén-glikol, polivinil-aikohol, polivinil-pirrolidon, karboxi-metil-cellulóz és hasonló anyagok. A szemkezelő készítményeket topikálisan adagoljuk hagyományos módon a kezelendő beteg szemébe, például szemcseppek vagy szemmosó folyadékok formájában. A krónikus cukorbetegséggel összefüggő betegségek gyógyításához alkalmas (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó készítmények aktivitását szabványos biológiai és farmakológiai kísérletekkel állapíthatjuk meg. Ilyen kísérletek a következők: 1) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy milyen mértékben gátolják az izolált aldóz-reduktáz enzimaktivitását; 2) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy mennyire csökkentik vagy gátolják a szorbitol felhalmazódást a sztreptozotocinált (például cukorbeteg) patkányok csipőidegében; 3) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy milyen mértékben tudják visszafordítani a már megnövekedett szorbitol-szinteket a sztreptozotocinnal cukorbeteggé tett patkányok csipőidegében és a szemlencséjében; 4) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy milyen mértékben képesek megelőzni vagy gátolni a galaktikolképződést a galaktoszémiás patkányok szemlencséjében; és 5) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy menynyire képesek késleltetni a szürkehályog kialakulását és csökkenteni a szemlencseelhomályosodást krónikus galaktoszémiás patkányoknál. Megfelelő kísérleti módszereket, így az itt leírtakat is, az irodalomban leírtak. Ezenkívül 6) megmérjük e vegyületeknek azt a képességét, hogy mennyire tudják megakadályozni a szorbitol felhalmozódását és a cukorbetegség kialakulását glükózzal beoltott izolált patkány-szemlencsében; végül 7) megmérjük e vegyületeknek azt a képességét, hogy mennyire képesek csökkenteni a már megnövekedett szorbitol-szinteket glükózzal beoltott izolált patkány-szemlencsében. A találmányt a következő példákon is bemutatjuk, de a találmány nem korlátozódik csupán a példákban leírt részletekre. Protonos mágneses magrezonancia spektrumokat (NMR) 60 MHz-nél mértünk (amennyiben másként nem adjuk meg) perdeutero-dimetil-szulfoxiddal (DMSO-d6) készített oldatokra és a csúcshelyzeteket ppm-ben fejezzük ki tetrametil-szilánból. A csúcsok formáját a 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
