193191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-hetero-azolonok előállítására
193191 víz/alkohol-elegyben, például víz/etanol-elegyben, körülbelül 9—10 pH-n, előnyösen 10-es pH-n, körülbelül 50—100C°, előnyösen körülbelül 70 C° hőmérsékleten, és így (V) általános képletű vegyületet kapunk (U = = NH). A keletkező (V) általános képletű kondenzációs terméket Lewis-savval, így polifoszforsavval, reagáltatjuk 100—200 C° hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül 150°C-on és így (I) általános képletű vegyületet kapunk. Más változatban tömény kénsavat (6—9 mólos, előnyösen 9 mólos kénsavat) alkalmazunk körülbelül 60—180 C°-on, előnyösen körülbelül 120 C°-on. Más erő6 Lewis-savakat, így ásványi savakat, alumínium-trikloridot, ferri-kloridot és hasonlókat szintén használhatunk. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben U oxigénatom, a B) reakcióvázlaton bemutatott szintézissel is előállíthatunk. A megfelelő (IV) általános képletű benzol-omega-oxosavakat, amelyek ismertek vagy az ismert vegyületek előállítására leírt analóg eljárásokkal előállíthatok, valamely (R’)3SiCN általános képletű trialkil-szilil-cianiddal, amelyben R’ rövidszénláncú alkilcsoport, reagáltatjuk és így cianotrialkil-szilil-oxi-származékot állítunk elő a 4,267.342 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módon. Az (I) általános képletű vegyületek spiro-heterociklusos gyűrűjében lévő savas hidrogénatom miatt sók képezhetők gyógyszerészetileg elfogadható kationokkal hagyományos módszerekkel. Ezeket a sókat könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket a kívánt gyógyszerészetileg elfogadható kation vizes oldatával kezeljük és a keletkező oldatot szárazra pároljuk előnyösen csökkentett nyomáson. Más változatban az (I) általános képletű vegyületek rövidszénláncú alkil-alkohollal készített oldatát a kívánt fém alkoxidjával keverjük és ezt követően az oldatot szárazra pároljuk. Erre a célra alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható kationok például az alkálifém-kationok, így a kálium- és a nátrium-kation, ammóniumvagy vízoldható aminaddíciós sók, így a rövidszénláncú alkanolammóniumsók és más bázikus sók olyan szerves aminokkal, amelyek gyógyszerészetileg elfogadhatók, valamint alkáliföldféih-kationok, így a kalcium- és magnézium-kation. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik az aldóz-reduktáz enzim inhibitoraiként használhatók a krónikus cukorbetegségből eredő betegségek, így a diabetikus szürkehályog, a recehártya-betegség és a neurózis kezelésére. A kezelésen mind a megelőző, mind pedig a gyógyító kezelést értjük. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában a hagyo7 mányos beadási módok széles változata szerint adhatók be, így orálisan, parenterálisan és topikálisan. Ezeket a hatóanyagokat orálisan vagy parenterálisan általában körülbelül 0,05—25 mg/kg testtömeg mennyiségben adjuk be naponta a kezelendő betegeknek. Az előnyös napi adag 0,1—10 mg/kg. A beadásra kerülő mennyiség azonban függ a kezelendő beteg állapotától és így az adag nagysága szükség szerint változtatható. A kérdéses személy egyénisége bizonyos mértékben meghatározza a megfelelő adagot. A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagokat egymagukban vagy gyógyszerészetileg elfogadható vívőanyagokkal egységadagokban vagy többszörös dózisokban adhatjuk be. Megfelelő gyógyszerészeti vivőanyagok a szilárd, közömbös hígítóanyagok vagy töltőanyagok, a steril vizes oldatok és a különböző szerves oldószerek. Az (I) általános képletű új vegyületekből és a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokból előállított gyógyszerkészítményeket ezután könnyen beadhatjuk a betegeknek különböző adagolási formákban, így tabletták, porok, pilulák, szirupok, befecskendezhető oldatok és hasonló készítmények alakjában. Ezek a gyógyszerkészítmények kívánt esetben további alkotóanyagokat, így ízesítő anyagokat, kötőanyagokat, töltőanyagokat és hasonlókat is tartalmazhatnak. így az orális beadásrá készített tabletták különböző töltőanyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot tartalmazhatnak a hatóanyaggal együtt különböző szétesést elősegítő anyagokkal, így keményítővel, alginsavval és bizonyos komplex szilikátokkal elegyítve, továbbá kötőanyagokkal, így polivinil-pirrolidonnal, szukrózzal, zselatinnal és arabgumival keverve. Ezenkívül gyakran csúsztató szereket, így magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulíátot is használunk tablettázáshoz. Hasonló típusú szilárd készítményeket alkalmazhatunk lágy- vagy kemény-zselatin kapszulákba töltve is. Ezekhez a készítményekhez használt előnyös anyagok a laktóz vagy tejcukor és a nagy molekulasúlyú polietilén-glikolok. Abban az esetben, ha vizes szuszpenziókat kívánunk készíteni orális beadás céljára, akkor a hatóanyagot hígítószerekkel, így vízzel , etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel vagy ezek elegyeivel, továbbá édesítő vagy illatosító és ízesítő anyagokkal elegyítjük. Parenterális beadásra az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek szezámolajjal vagy földimogyoró-olajjal, vizes propilén-glikollal készített oldatát vagy steril, vizes oldatát használhatjuk. Ilyen vizes oldatokat szükség esetén megfelelően pufferolhatjuk és a folyékony hatóanyagot először izotóniássá tesszük elegendő konyhasóval vagy glü8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
