193191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-hetero-azolonok előállítására
193191 fluoratom és különösen a pozitívan forgató enantiomer előnyős. A találmány szerinti készítmények cukorbetegségben szenvedő vagy a cukorbetegséggel párosult betegséggel sújtott betegek kezelésére használhatók. Előnyösen olyan gyógyszerkészítményt alkalmazunk, amely olyan (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz, amelyben n értéke 1, W karbonilcsoport, R hidrogénatom, X és Z hidrogénatom, Y fluoratom és a vegyület pozitívan forgató enantiomer. Ugyancsak előnyösen használhatunk olyan gyógyszerkészítményt is, amely hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelyben n értéke 1, W karbonilcsoport, R hidrogénatom, X metilcsoport, Z hidrogénatom és Y fluoratom és még előnyösebben a vegyület a pozitívan forgató enantiomer. Azoknak az (I) általános képletű spiro-vegyületeknek a számozási rendszere, amelyekben n értéke 0, az (IA) általános képleten látható. Ezek az (IA) és (ÎC) általános képletű vegyületek 6’-Y-4’- vagy 5’-Z-2'-X-spiro [imidazolidin-4,1’- vagy oxazolidin-5,r-indán-3’-on]-2,5- vagy -2,4-dion-származékok. Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek a számozási rendszere, amelyekben n értéke 1, az (IB) és (ID) általános képleten látható. Ezek a vegyületek a 7’-Y-6’vagy 5’-Z-3’-X-spiro [imidazolidin-4,1’- vagy oxazolidin -5,r-3’H-r,2’- dlihidronaftalin-4’on]-2,5- vagy -2,4-dionok. Az (I) általános képletű vegyületeket két eljárás (A és B) szerint állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok az A) eljárásnál 1-indanonok és 1-tetralonok (VI). Az 1-indanonok jól ismert vegyületek és azok a kiindulási 1-indanonok, amelyek nincsenek leírva az irodalomban, az ilyen vegyületek előállításúra ismert analóg módszerekkel állíthatók elő. Különösen használható módszer 1-indanonok előállítására valamely hidrofahéjsav-származék ciklizációja. Ezek a közbenső termékek a fahéjsav hidrogénezésével kaphatók, a fahéjsavat pedig úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő benzaldehid-származékot malonsavval kondenzálunk és a terméket dekarboxilezzük. Egy megfelelő eljárást R. Fuchs és J. A. Caputo ismertet a J. Org. Chem., 31, 1524—6. (1966) irodalmi helyen. Megfelelő helyettesítésekkel rendelkező kiindulási benzaldehidek ismert vegyületek. Megfelelő benzaldehid használata esetén a kívánt (VI) általános képletnek megfelelő .1-indanonokat kapjuk. Az 1-tetralonok szintén jól ismert vegyületek és azok a kiindulási 1-tetralonok, amelyek nincsenek leírva az irodalomban, az ismert vegyületek előállítására megadott analóg módszerekkel előállíthatok. 3 Különösen használható módszer I-tetralonok előállítására az L. F. Fieser és A. M. Seligman által a J. Amer. Chem. Soc., 60, 170—6 (1938) irodalmi helyen ismertetett eljárás, amely szerint megfelelő 4-fenil-vajsavat ciklizálnak. Ezek a savak pedig 3-benzoil-propionsavak Clemmenson-féle redukciójával kaphatók. Az olyan 3-ben2oil-propionsavak, amelyek megfelelő helyettesítőkkel rendelkeznek, az irodalomban leírt módszerekkel vagy később ismertetésre kerülő módon állíthatók elő. Ezek a savak prekurzorok az A) eljárás során alkalmazott 1-tetralonok előállításánál. A B) eljárásnál használt ilyen savkiindulási anyagok olyan (I) általános képletű végtermékek előállítását teszik lehetővé, amelyek különböző helyettesítőkkel rendelkeznek. Egy különösen használható módszer 3- -benzoil-propionsavak előállítására abban áll, hogy valamely benzaldehid-származékot akrilnitrillel vagy alfa-helyzetben helyettesített akrilnitrillel kondenzálunk kálium-cianid jelenlétében dimetil-formamidban, így 3-benzoil-propionitrilhez jutunk, amelyet azután tömény ásványi savban, így hidrogénkloridban, a megfelelő 3-benzoil-propionsavvá hidrolizálunk. Megfelelő módszert ír le a kondenzációs lépésre H. Stelter és M. Schrecke a Chem. Bér., 107., 210—14. (1974) irodalmi helyen. A 3-helyettesített-3-benzoil-propionsavak szintén használhatók (I) általános képletű tetrahidronaftalin végtermékek A) eljárás szerinti előállítására. Azok a 3-helyettesített-3-benzoil-propionsavak, amelyek nincsenek leírva az irodalomban, olyan közeli analóg módszerekkel állíthatók elő, amelyek az ismert vegyületekre le vannak írva. Ilyen módszereket ismertet F. J. McEvoy és G. R. Allen Jr, a J. Org. Chem., 38, 4044—48. (1973) irodalmi helyen. A 2-es helyzetben hidrogéntől eltérő módon helyettesített 3-benzoil-propionsavak olyan 3-benzoil-propionsavakhoz vezetnek, amelyek a B) eljárás szerinti tetrahidronaftalin szintézisénél használhatók. Ez a módszer különösen jól használható, mivel a helyettesített benzaldehidek könnyen előállíthatok és az alfa-helyzetben helyettesített akrilnitrilek (X hidrogéntől eltérő jelentésű), így a metakrilnitril, kereskedelmi termékek, vagy R. B. Miller és B. F. Smith által a Syn. Comm., 413—17 (1973) irodalmi helyen ismertetett módon előállíthatok. A 2-helyettesített-3-benzoil-propionsavak szintén előállíthatok ezen az úton. A 3-benzoil-propionsavak ismert helyettesített brómbenzolokból is előállíthatok. A bróm-benzol-származékot Grignard-reagenssé alakítjuk, majd ezt kadmium-származékká és ezt a származékot, borostyánkősav-félészter-félsavhalogéniddel reagáltatjuk és így a 3-benzoil-propionsav-észtert kapjuk. Az észtert ezután szabad savvá hasíthatjuk bázikus hidrolízissel. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
