193191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-hetero-azolonok előállítására
A találmány spiro-hetero-azolonok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről megjelölve eljárás új spiro-hetero-azolidindionok előállítására. Ezek a vegyületek értékes hatóanyagok a diabetes mellitus betegségből eredő bizonyos krónikus betegségek, így a diabetikus szürkehályog, a recehártya-betegség és a neurózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekben. A múltban nagy erőfeszítéseket tettek arra, hogy hatásosabb, orálisan beadható anti-diabetikus készítményeket állítsanak elő. Ezek a munkák általában arra irányultak, hogy új szerves vegyületeket, különösen szulfonil-karbamidokat szintetizáljanak és megállapítsák azt a képességüket, hogy lényegében mennyire képesek csökkenteni a vércukor-szintet orális beadás esetén. Kevésbé ismert azonban a szerves vegyületek olyan hatása, hogy képesek megelőzni vagy csökkenteni a krónikus diabetikus betegségek, így a diabetikus szürkehályog, a neurózis és a recehártya-betegség kialakulását. A 3,821.383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban aldóz-reduktázt gátló anyagok, így az 1,3-dioxo-lH-benz [d, e]-izokinolin-2(3H)-ecetsav és származékai vannak leírva, mint hasznos anyagok ilyen betegségek gyógyítására. A 4,117.230 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban bizonyos hidantoinok vannak leírva cukorbetegségek kezelésére, mint aldóz-reduktáz inhibitorok. Ilyen aldóz-reduktáz inhibitoroknak az a szerepe, hogy gátolják az aldóz-reduktáz-enzim aktivitását, amely elsődlegesen felelős azért, hogy szabályozza az áldozok, így a glükóz és a galaktóz, redukcióját a megfelelő poliolokká, így szor- Ditollá és galaktitollá az embernél és emlősöknél. Ily módon megelőzhető vagy csökkenthető a galaktitol felhalmozódása a galaktoszémiás beteg szemlencséjében, a szorbitol megnövekedése a szemlencsében és a vesében, valamint a cukorbetegek perifériás idegkötegeiben. Ilyen vegyületek terápiás értékűek, mint aldóz-reduktáz-inhibitorok bizonyos krónikus diabetikus betegségek, ide számítva a szemmel kapcsolatos megbetegedéseket is, gyógyítására, mivel a szakterületen ismert, hogy poliolok jelenléte a szemlencsékben szürkehályog kialakulásához vezet, amely a lencse tisztaságának egyidejű elvesztésével jár együtt. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képletü spiro-hetero-azolidindionok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, e képletben U oxigénatom vagy hidrogénatommal helyettesített nitrogénatom; n értéke 0 vagy 1; R hidrogénatom; W karbonilcsoport; X hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenil-(1—4 szénatomos 1 alkil)-csoport, vagy dimetilcsoport, azzal a megszorítással, hogy amennyiben X dimetilcsoport, akkor n értéke 1; Y hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkilosoport; Z hidrogénatom, halogénatom vagy 1—4 szénatomos, alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy Z nem kapcsolódhat a 7’ (ha n=0)-, illetve 8’ (ha n== 1)-helyekhez. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben U jelentése oxigénatom, különösen ha n értéke 1. Előnyösek továbbá azok a vegyületek, amelyek. (I) általános képletében R hidrogénatom, X metilcsoport, Y fluoratom és Z hidrogénatom. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek egy csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben U hidrogénatommal helyettesített nitrogénatom és n értéke 0, X és Z előnyösen hidrogénatom és Y hidrogén- vagy fluoratom. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek egy másik csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben U jelentése hidrogénatommal helyettesített nitrogénatom és n értéke 1, X előnyösen hidrogénatom. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X és Z hidrogénatom és Y fluoratom. Előnyösen X brómatom is lehet. Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben Y és Z mindegyike hidrogénatom. Ezenkívül X előnyösen metilcsoport. Előnyös vegyületek azok, amelyekben Y és Z mindegyike hidrogénatom és ezek pozitívan forgató enantiomerjei. Ezen túlmenően X lehet dimetilcsoport; előnyösen Y klóratom és Z hidrogénatom, valamint X metilcsoport, Y fluoratom és Z hidrogénatom és ezek pozitívan forgató enantiomerjei. A találmány szerinti eljárás körébe tartozik az optikailag aktív izomerelegyek és a találmány szerinti vegyületek részben vagy egészben optikailag rezolvált izomerjeinek az előállítása is. A találmány kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel együtt. Előnyösek azok a készítmények, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet tartalmaznak, amelyben U hidrogénatommal helyettesített nitrogénatom, n értéke 1, R hidrogénatom, Y fluoratom és a vegyület pozitívan forgató enantiomer. Előnyösek azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek olyan (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak, amelyben U hidrogénnel helyettesített nitrogénatom, n értéke 1, R jelentése hidrogén, W karbonilcsoport, X metilcsoport és Y 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
