193189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzazepin-származékok előállítására
193189 képzett, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sói. Az új vegyületeket a találmány szerinti módon a következőképp állíthatjuk elő: a.) (II) általános képletű vegyületnek (III) általános képletű vegyülettel való reakciójával; a képletekben R2, Ri, A, B és G jelentése a fenti, R’a. R*4> R'b egy-egy védőcsoporttal megvédett aminocsoportot jelent, vagy azonos jelentésű R3, vR4, illetve R5 fenti jelentésével, az U és V csoportok egyike R6—NH— általános képletű csoportot jelent, amely képletben R6 jelentése a fenti, és az U és V csoportok másika pedig nukleoíil eliminálódó csoportot jelent, így halogénatomot vagy szulfonil-oxicsoportot, például klór-, bróm- vagy jódatomot, metánszulfonil-oxi-. p-toluolszulfonil-oxi- vagy etoxi-szulfonil-oxicsoportot, és adott esetben az alkalmazott védöcsoportot végül lehasítjuk. A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre, így acetonban, dietil-éterben, metil-formamidban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, klór-benzolban, tetrahidro-furánban, benzol/tetrahidrc-furán eiegyben, dioxánban vagy a (II) vagy (III) általános képletű vegyület feleslegében, és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, például alkoholát, így kálium-terc-butilát, alkálifém-hidroxid, így nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkálifém-karbonát, így kálium-karbonát, alkálifém-amid, így nátrium-amid, alkálifém-hidrid, így nátrium-hidrid, tercier szerves bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében — a piridin és a trietil-amin egyszersmind oldószerként is szolgálhat — vagy reakciógyorsító, így kálium-jodid jelenlétében a nukleofilen kicserélődő csoport reakciókészségétől függően célszerűen 0°C és 150°C közötti, előnyösen 50 °C és 120°C közötti hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forráspontján. A reakciót oldószer nélkül is végrehajthatjuk. Különösen előnyös, ha a reakciót tercier szerves bázisban vagy a reakcióhoz használt (III) általános képletű amin feleslegében hajtjuk végre. Adott esetben a használt védőcsoportot végül lehasítjuk, előnyösen hidrolízissel, vizes oldószerben, például vízben, izopropanol/víz, letrahidrofurán/víz vagy dioxán/víz elegyében, sav, így sósav vagy kénsav vagy alkalikus bázis, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján. A benzilesoport lehasítását hidrogenolízissel is elvégezhetjük, például hidrogénnel, katalizátor, így palládium/szén katalizátor jelenlétében, oldószerben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy jégecetben, adott esetben sav, így sósav hozzáadása mellett, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1—7 bar. előnyösen azonban 3—5 bar hidrogénnyomáson. 4 3 b) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A nem az i NH2—CH—CO— vagy (a) képletű cso- 5 portot jelenti, tVIII) általános képletű vegyületet — a képletben B, Ri, R2 és R6 jelentése a fenti, és A” etilén-, viniléncsoportot, —N = CH—, 1 1 5 HO—CH—CO—, HO—CH—CHs—, 5 5 1 HON = C—CO— képletű csoportot jelent — 5 (IX) általános képletű vegyülettel, redukálószer jelenlétében reagáltatunk; a képletben Ro — R5 és G jelentése a fenti, de a G csoport egyik metilén- vagy metilcsoportjának két hidrogénatomját egy oxigénatom helyettesíti. A reakciót célszerűen megfelelő oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre, ígv metanolban, etanolban, etanol/etil-acetát eiegyben vagy dioxánban, 0°C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. Különösen előnyös a reduktív aminálást komplex fém-hidrid, így lítium- vagy nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében, előnyösen 6—7 pH-értéknél, szobahőmérsékleten, vagy ha olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R6 hidrogénatomot jelent, hidrogénező katalizátor jelenlétében végezni, például hidrogénnel, palládium/szén katalizátor jelenlétében, 5 bar hidrogénnyomáson. Ilyenkor az adott esetben jelenlévő kettőskötések telítődhetnek. c) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A etiléncsoportot jeent, B metilén- vagy karbonilcsoportot jelent, (X) általános képletű vegyületet hidrogénezünk; a képletben Rí—R6 és G jelentése a fenti, és B’ metilén- vagy karbonilcsoportot jelent. A hidrogénezést oldószerben vagy oldószerelegyben, így metanolban,etanolban, etil-acetátban vagy jégecetben, katalitikusán gerjesztett hidrogénnel hajtjuk végre, például hidrogénnel, platina vagy palládium/szén katalizátor jelenlétében, 1—7 bar, előnyösen azonban 3—5 bar hidrogénnyomáson, 0°C és 75 °C közötti, előnyösen azonban 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. d) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B tiokarbonilcsoportot jelent, és G 2—5 szénatomos r-alkiléncsoportot, vagy az alkilénrészben 1—3 szénatomos metilén-n-hidroxi-alkiléncsoportot jelent. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
