193188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-piperazinil-kinazolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193188 elegyét 2,5 órán át 80 C° hőmérsékleten keverésben tartjuk, utána az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot hexánban felvesszük. A hexános oldatot csontszénnel derítjük, és szűrés után betöményítjük. Ekkor a cím szerinti vegyület ketálja kikristá lyosodik. Az így kapott csapadékot 40 ml vizes 1 n sósavoldatban oldjuk, és 1 óra elmúltával a savas oldatot vizes ammonium hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot szűrve és etíl-acetátból átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 129—131 C°. 2. példa 2-{4- [3- (4-Fluor-fenoxi) -propil] -1 -piperazinil}-kinazolin előállítása 3 2,5 g 2-klór-kinazolín, 3,8 g 1-[3- (4-fluor-fenoxi)-propil]-piperazin, 2,5 ml trietil-amin és 15 ml izopropanol elegyét visszafolyató hűtő alatt keverés közben 5 órán át forral- 5 juk, utána az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot víz és diklór-metán között megoszlatjuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot etanolból átkristályosítva kapjuk a cím 10 szerinti vegyületet, op.: 126—128 C°. 3. példa Az 1. vagy 2. példában leírt eljáráshoz 15 hasonló módon állítottuk elő az alábbi táblázat ban bemutatott (I) képletű vegyületeket, ahol n értéke 1, és m értéke 3. 4 A példa jelölése Ri R2 X R3 r4 op. C° a metil H-co-4-F H 101-103 b izopropí1 H-co-4-F H 100,5-102 c n-butil H-co-4-F H 69,5-71,5 d ciklohexil H-co-4-F H 93-95 e fenil H-co-4-F H 120-122 f 4-klór-fenil H-co-4-F H 103,5-105,5 g 4-fluor-fenil H-co-4-F H 102-105 h 4-metil-f enil H-co-4-F H 91-94 i 4-metoxi-fenil H-co-4-F H 99,5-103,5 j fenil 6-C1-co-4-F H 143-145 k fenil 7-CH5-co-4-F H 129,5-131,5 1 2-klór-fenil 6-C1-co-4-F H 102-112 m 4-klór-fenil 7-Cl-co-4-F H 165-168 n fenil H 4-fluor- 4-F-benzilidén H 142-144 o fenil H-CHOH 4-F H >153 (dihidroklorid) (dihidrokloridja 153 C° felett bomlik) A találmány szerinti vegyületek farmakológiái hatással rendelkeznek, indokolt tehát gyógyszerekként, például terápiás célra való 5Q alkalmazásuk. A találmány szerinti vegyületek különösen neuroleptikus hatást fejtenek ki, s ez standard vizsgálati módszerekkel, például egerek helyváltoztató készségé nek gátlásával -kimutatható. E vizsgálat során három 18—24 g testsúlyú (OF—1, Sandoz Basle törzsű), hím egérből álló csoportnak orális úton 3, 2, 10, 32, 100, illetve 320 mg vizsgálandó vegyületet adagolunk. A vizsgálandó vegyület beadása után egy órával az egereket külön-külön megfigyeljük, 60 és helyváltoztató készségüket a kontrollállatokéval összehasonlítjuk. A találmány szerinti vegyületekre jellemző továbbá, hogy az agyvelő 3H-spiperont megkötő helyeihez kapcsolódnak {J. Leysen 65 és munkatársai módosított módszere [Biocher.i. Pharm. 27, 307 (1978)]}. E vizsgálatot a következőképpen végezzük. Friss borjúvelőből származó striatum-szövetet 25-szörös térfogatú TRIS-pufferoldatban (50 mmólos, 120 mmól nátrium-kloridot tartalmaz, pH értéke 7,4) homogenizálunk, majd centrifugáljuk. A centrifugálási maradékot 22-szeres térfogatú TRIS-pufferoldatban szuszpendáljuk, 15 percen át 37 C° hőmérsékleten inkubáljuk, és utána centrifugáljuk. A centrifugálási maradékot 300-szoros térfogatú TRIS-pufferban szuszpendáljuk. A mérőelegy összetétele a következő: 45 mmól 7,7 pH-értékű TRIS-pufíeroldat, 108 mmól nátrium-klorid, 6 mg eredeti szövetsúlynak megfelelő membrán, 0,1 nanomól 3H-spiperon, 5X10~7mól cinanserin [az 5-HT2(2. típusú 5-hidroxi-triptamin) receptorok blokko3
