193188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-piperazinil-kinazolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193188 1 A találmány tárgya eljárás az új 2 piperazinil-kinazolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről a találmány 2-(N-fenil-alkil)-, 2- [N-(benzoil-alkil)] - és 2-[N-(fenoxi-alkil) ] -piperazinil kinazolin származékok és azok savaddíciós sóinak az előállítására vonatkozik. E vegyületeket a továbbiakban találmány szerinti vegyületeknek nevezzük. Nyilvánvaló, hogy egy találmány szerinti vegyület adott esetben bármely alkalmas helyzetben szubsztituálva lehet: így például egy fenil-alkil-csoport alkilrésze szubsztituensként hidroxilcsoportot viselhet. A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű vegyületek és azok savaddíciós sóinak az előállítására — ahol a képletben Rí jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy adott esetben halogénalommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal mo noszubszlituált fenilcsoport; R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1 —6 szénatomos alkiicsoporl; n értéke 1; R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; X jelentése —CHOH—, —CO— vagy —facsoport, vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és m értéke 3. A találmány szerinti vegyületek 1—6 szén atomos alkilcsoportjai előnyösen 1—4, külö nősen 1—2 szénatomot tartalmaznak. Az 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportok előnyösen 1—3 szénatomosak, különösen 1—2 szénatomosak. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot jelent. Az R3 csoport legelőnyösebben az X csoporthoz képest para-helyzetben kapcsolódik. Az R3 csoport előnyösen halogénatomot, különösen fluoratomot jelent. Az R5 csoport 1 előnyösen a —CH— csoporthoz képest para-helyzetben kötődik, R5 célszerűen halogén atomot, főként fluoratomot jelent. Az X csoport előnyösen —O— szerkezeti egységet, még előnyösebben —CO— csoportot jelent. A találmány szerinti vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamilyen 2-es helyzetben kilépő csoportot tartalmazó, megfelelő kinazolinszármazékot egy megfelelő N (fenil alkil)- vagy N-(benzoiI-alkil)-,vagy N-(fenoxi-alkil)-piperazin-származékkal reagáltatunk, és az így kapott vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük. A fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű 2 2 vegyületet — ahol Rí és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és Y jelentése valamilyen kilépő csoport — egy (IV) általános képletű vegyülettel — ahol R3, X, m és n jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás a hasonló re akciók végrehajtására leírt szokásos módszerekkel végezhető. Egy 2-es helyzetben kilépő csoportot tartalmazó kinazolinszármazékot — különösen egy (III) általános képletű vegyület esetében, ahol az Y kilépő csoport például 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 4-nitro-benzil-tio-csoportot vagy előnyösen halogénatomot, különösen klóratomot jelent — egy (IV) általános képletű vegyülettel célszerűen valamilyen közömbös, szerves oldószerben, így például izopropanolban, to’uolban, dimetil-formamidban vágy dimetil-szulfoxidban, 50—200 C°, előnyösen 80— 140 C° hőmérséklettartományban reagáltatunk. E reakciót célszerűen valamilyen savmegkötőszer, például kálium-karbonát, piridin vagy trietil-amin jelenlétében végezzük. Savmegkötőszerként az N-(fenil-alkil)-, N-(benzo 1-alkil) -, N (fenoxi-alkil) piperazin vagy -homopiperazin, különösen előnyösen a (IV) általános képletű vegyület feleslege is alkalmazható. Egy 2-[N-(benzoil-alkil)-piperazinil] - vagy 2- [N-(benzoil-alkil)-homopiperazinil) kinazolin — tehát egy olyan (I) általános képletű vegyület, ahol X jelentése —CO— csoport — előállítása során célszerű lehet a kiinduló anyagban jelenlévő —CO— csoport védelme. A fentiekben példákat adtunk meg ilyen védőcsoportokra. Az ilyen védőcsoportok eltávolítását a szokásos módon végezhetjük. A kiinduló anyagok ismert módon állíthatók elő. Amennyiben a kiinduló anyagok előállítását külön nem ismertetjük, akkor ezek a vegyületek ismertek, vagy ismert vegyületekhez hasonlóan vagy az alábbiakban leírt módszerekhez hasonló módon előállíthatok. A találmány szerinti vegyületek a szokásos módon alakíthatók savaddíciós sóikká és viszont. A savaddíciós sók képzésére alkalmas savak például a sósav, brómhidrogénsav, borostyánkősav, maleinsav és fumár sav. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A fokok Celsius-fokokat jelentenek, és nem korrigált értékek. I. példa 1-(4 Fluor-fenil)-4- [4- (2-kinazolinil) - 1-piperazinil] -1-butanon előállítása 2,25 g 2-klór-kinazolin, 4,2 g l-{3- [2-(4- -Ï1 uor-feni 1 ) ~ 1,3-dioxoIán-2-il] - propil}- piperazin, 2 ml trietil-amin és 8 ml izopropanol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
