193187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aldóz-reduktázt gátlo 5-(2-alkoxi-3-helyettesített-fenil)-hidantoinok előállítására
193187 A következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi bemutatására szolgálnak, de nem törekedtünk arra, hogy optimalizáljuk az adott reakciók hozamát. Valamennyi NMR adatot szabványos mértékben ppm-ben adjuk meg trimetil-szilánból. Oldószerként DMSO-d6-ot használunk az összes példánál. 1. példa 5-(5-klór-2-metoxi-3-metil-fenil)hidantoin 1,22 g (0,0066 mól) 5-klór-2-metoxi-3-metil-benzaldehid, 0,86 g (0,014 mól) kálium-cianid, 2,53 g (0,0264 mól) ammóniumkarbonát és 150 ml 50 %-os vizes etanol elegyét 60C°-on melegítjük 5 óra hosszat. Ezután az oldószernek körülbelül a felét lepároljuk csökkentett nyomáson, a maradékot hűtjük és 7 óvatosan megsavanyítjuk 1 n hidrogénklorid-oldattal. A kicsapódó halvány-sárga színű kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Ily módon 1,27 g 5 (76 %) terméket kapunk. Az anyagot 5:40 arányú etanol/víz-elegyből átkristályosítjuk és így 2,03 g fehér színű kristályos anyagot kapunk. A termék 0,86 g (51 %). Op. 182—184 C°. 10 IR (KBr, cm-1): 3299 (m, s), 1771 (s), 1729 (s). 2—4. példa A következő (I) általános képletnek meg- 15 felelő vegyületeket állítjuk elő az 1. példában leírt módon megfelelő 2-metoxi-benzaldehidekből: 8 Példa X Y Z Op. (C°) IR (cm'1 ) (KBr) 2.-F-Cl-0CH3 199-201 1778, 1771 3.-Cl-ch3 "0C2H5 173-175 1769, 1731 4.-F-Cl-oc2h5 181-184 1771, 1720 Kiindulási anyagok előállítása (A) előállításmód 3-klór-5-fluor-2-metoxi-benzaldehid 50 g (1,25 mól) nátrium-hidroxid 70 ml vízzel készített oldatához hozzáadunk 10 g (0,068 mól) 2-klór-4-fluor-fenolt és 30 ml kloroformot, majd az elegyet visszafolyatás _ közben melegítjük két óra hosszat. Ezután további 30 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez és az egészet további 2 óra hosszat melegítjük visszafolyatás közben. Ezt a lépést megismételjük, utá- 4Q na az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és a képződött barna színű csapadékot szűréssel elkülönítjük. Az elkülönített csapadékot vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót megsavanyítjuk 3 n hidrogénklorid-oldattal. A keletkező barna színű szilárd anyagot, 45 a 3-klór-5-fluor-2-hidroxi-benzaldehidet, szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 4,03 g (34%) anyagot kapunk, amelynek az olvadáspontja 81—83 C°. 5Q A címszerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 1,25 g (7,2 mmól) 3-klór-5-fluor-2- -hidroxi-benzaldehidet 25 ml acetonban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 1,27 g (9,2 mmól) káliumkarbonátot és 1,3 g (9,2 mmól) 55 metil-jodidot. Az elegyet éjszakán át szobafv hőmérsékleten keverjük és utána szűrjük. A \ szűrőpogácsát acetonnal mossuk, a szűrletetv és a mosófolyadékot egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így gumiszerű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot meg- 60 osztjuk metilénklorid és y,\z között. A metilénkloridos fázist elkülönítjük és egymás után mossuk vízzel, 1 n nátriumhidroxid-oldattal és telített konyhasó-oldattal, utána magnéziumszulfát (MgSO,t) felett szárítjuk 65 és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 710 mg (52 %-os hozam) sárga színű szilárd anyagot kapunk. Op. 59—61 C°. Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból azokat a (III) általános képletű vegyületeket is, amelyek X, Y és Z helyettesítőit az alábbi táblázatban adjuk meg. X Y z-F-Cl-O-n-O, H(-F-CH3-O-n-C,H-CH3-ch3-och3-CH,-n-C„ Hq-OCH3-Cl-Cl-0CH3-Cl-F —0C2 Hg-F-F-OCH-j-c2h5-c2%-OCH3-í-C3H7-í-c3h-7-OCH3-í-C3H7-í-c3h7-0-n-C4 H, (B) előállításmód 5-klór-2-metoxi-3-metil-benzaldehid 24,3 g (0,128 mól) titán-tetrakloridot hozzáadunk 10 g 4-klór-2-metil-anizol (0,064 mól) 150 ml metilénkloriddal készített oldatához 0C° hőmérsékleten. Ezután 8,04 g (0,070 mól) alfa.alfa-diklórmetil-metil-étert adunk cseppenként, keverés közben az elegyhez három perc alatt 0C°-on. Az elegyet 30 percig 0 C°-on keverjük és utána 700 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk. 5
