193187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aldóz-reduktázt gátlo 5-(2-alkoxi-3-helyettesített-fenil)-hidantoinok előállítására
193187 kezelésére, valamint ehhez hasonló betegsé gek gyógyítására különösen hasznosak. így a diabetikus szürkehályog kezelésére a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket a kezelésre szoruló beteg szemébe jut- 5 tatjuk szemcseppek formájában, amelyeket a gyógyszerkészítésnél szokásos módszerekkel állítunk elő. Megfelelő készítésmódok például a »Remington’s Pharmaceutical Sciences« 15th Edition, pages 1488—1501 (Mack Pub- 10 lishing Co., Easton, PA) irodalmi helyen vannak leírva. Ezek a szemcseppek az (1) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat körülbelül 0,1—5 tömeg %, előnyösen körülbelül 0,5—2 15 tömeg %, mennyiségben tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható oldatok, szuszpenziók vagy kenőcsök alakjában. Bizonyos változások szükség szerint előfordulhatnak a koncentrációban az alkalmazott vegyülettől, 20 a kezelendő személytől és hasonlóktól függően. A szükséges mennyiséget az egyes betegek esetében a kezelőorvos állapítja meg. A szemkezelésre alkalmas szemcseppeket steril, vizes oldatok alakjában állítjuk elő. Ezek 2^ az oldatok kívánt esetben további alkotóanyagokat, például tartósító anyagokat, puffereket, antioxidánsokat, stabilizáló szereket, nem-ionos nedvesítő vagy derítőszereket, viszkozitástnövelő anyagokat és hasonlókat 30 tartalmazhatnak. Alkalmas tartósító anyagok például a benzalkónium-klorid, benztonium-klorid, klórbutanol, timerozál és hasonlók. Alkalmas pufferek a bórsav, nátrium- és kálium-hidrogénkarbonát, nátrium- és kálium- 35 -borát, nátrium- és kálium-karbonát, nátrium-acetát, nátrium-bifoszfát és hasonló anyagok, amelyeket olyan mennyiségben alkalmazzuk, amennyi elegendő ahhoz, hogy a 4Q pH-t körülbelül 6 és 8, előnyösen 7 és 7,5 közé állítsuk be. Kondicionáló szereket is adhatunk a készítményekhez, így dextrán 40-et, dextrán 70-et, dextrózt, glicerint, kálium-kloridot, propilénglikolt, nátrium-kloridot és hasonló anyagokat. A nátriumklorid meny- 45 nyisége az oldatokban 0,9±0,2 %-ot tesz ki. Megfelelő antioxidánsok és stabilizáló szerek a nátrium-biszulfit, a nátrium-metabiszulfit, nátrium-tioszulfit, tiokarbamid és hasonlók. 5Q Alkalmas nedvesítő és derítőszerek például a poliszorbát 80, poliszorbát 20, poloxamer 282 és a tyloxapol. Megfelelő viszkozitásnövelő 5 Példa sorszáma X Y Z 1.-Cl-CH,-OCHj 2.-F-Cl-OCH3 3.-Cl-CH,-0C2H5 4.-F-Cl-OC^Hy-F-Cl-OCH(CH Összehasonlító anyagok A.-Cl-H-och3 B.-F-H-OCHj anyagok például a dextrán 40, dextrán 70, zselatin, glicerin, hidroximetil-cellulóz, hidroximetil-propil-cellulóz, lanolin, metilcellulóz, petrolátum, polietilén-glikol, polivinil-alkohol, polivinil-pirrolidon, karboximetil-cellulóz és hasonló anyagok. A szemkezelő készítményeket topikálisan adagoljuk hagyományos módon a kezelendő beteg szemébe, például szemcseppek vagy szemmosó folyadékok formájában. A krónikus cukorbetegséggel összefüggő betegségek gyógyításához alkalmas (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó készítmények aktivitását szabványos biológiai és farmakológiai kísérlettel állapíthatjuk meg. Ilyen kísérletek a következők: 1) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy milyen mértékben gátolják az izolált aldóz-reduktáz enzimaktivitását; 2) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy mennyire csökkentik vagy gátolják a szorbit felhalmozódását a sztreptozotocinizált (például cukorbeteg) patkányok csípőidegében; 3) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy milyen mértékben tudják visszafordítani a már megnövekedett szorbit-szinteket a sztreptozotocinnal cukorbeteggé tett patkányok csípőidegében és a szemlencséjében; 4) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy milyen mértékben képesek megelőzni vagy gátolni a galaktitolképződést a galak‘oszémiás patkányok szemlencséjében; és 5) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét; hogy mennyire képesek késleltetni a szürkehályog kialakulását és csökkenteni a szemlencseelhomályosodást krónikus galaktoszémiás patkányoknál. Megfelelő kísérleti módszereket a 3.821.383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek. Az alábbiakban megadjuk néhány (I) általános képletű vegyület humán placentából izolált aldóz-reduktázt gátló hatását, öszszehasonlító anyagként az (I) általános képletű vegyületekhez szerkezetileg legközelebb álló, a 79,106.469 és 79,106.470 számú japán szabadalmi leírásokban szereplő A. és B. vegyületet használtuk. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. 6 Aldóz-reduktáz %-os ibs gátlása m 10 1 koncentrációban 84 46 85 51 85 69 83 36 79 67 56 19 66 15 4
