193183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív fenoxi-propanol-amin-származékok szétválasztására
193183 nol-aminoknak valamely (II) általános képletü királis izocianáttal való reakcióját szemlélteti; e reakció termékeként a (III) általános képletű karbamid-származékok diasztereomer-párja keletkezik. Az 1. lépés szerinti reakció egyszerű módon úgy folytatható le, hogy az adrenerg amin (szabad bázis) rácéin elegyét valamely,a reakció szempontjából közömbös szerves oldószeres közegben a (II) általános képletű királis izocianát ekvimolekuláris mennyiségével reagáltatjuk, 25°C körüli hőmérsékleten, néhány óra hoszszat. A reakcióhőmérséklet azonban a szobahőmérséklettől a reakcióközegként alkalmazott szerves oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékletig terjedhet. Ez a reakció 4—8 óra alatt általában teljesen befejeződik. A reakcióközegként alkalmazható szerves oldószerek példáiként benzol, tetrahidrofurán, dibutil-éter, dimetoxi-etán és más hasonlók említhetők. Előnyösen benzolt alkalmazhatunk reakcióközegként. Számos esetben a választott reakcióközeg elősegítheti a kapott diasztereomer karbamid-származékok szétválasztását, amennyiben a diasztereomerek egyike oldódik a választott oldószerben, másika pedig oldhatatlan abban. Olyan esetekben, amikor az elválasztás nem oldható meg ilyen egyszerű módon, az (A) folyamat-ábrán 2. lépésként jelzett fizikai szétválasztási művelet írakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan történhet. A diasztereomer-párok különféle lehetséges szétválasztási módszerei a_ szakmabeliek előtt jól ismertek. Az egyes diasztereomer karbamid-származékok szétválasztása után a kívánt optikailag aktív adrenerg amin-enantiomert a 3. lépésben oly módon szabadítjuk fel, hogy az elkülönített karbamid-származékot, tehát a (III) általános képletű vegyületet etanotban hidrazin, célszerűen 85—99 %-os hidrazin-hidrát feleslegével forraljuk visszafolytató hűti} alkalmazásával. A hidrazin-felesleg 2 ekvivalenstől 20 ekvivalensig terjedhet, előnyösen 5 ekvivalens felesleget alkalmazhatunk. Ez a reakció általában 1 óra alatt vagy ennél is rövidebb idő alatt befejeződik. Az amin-enantiomer elkülönítését és tisztítását nagy mértékben megkönnyíti, ha a reakciót valamely nukleofil-bontó vegyület, például valamely alfa-keto-karbonsav, előnyösen 3— 10 szénatomos alfa-keto-alkánsav, különösen piroszőlősav jelenlétében folytatjuk le. Az alfa-keto-karbonsavat rendszerint az alkalmazott hidrazinnal egyező nagyságú feleslegben adjuk a reakcióelegyhez. Miután az alfa-keto-karbonsav megkötötte a hidrazin-típusü nukleofil vegyület feleslegét, a kapott adduktot könnyen eltávolíthatjuk, ha a szerves oldószeres fázisban oldott reakcióterméket az oldat vízzel történő mosása során valamely bázissal kezeljük. A találmány szerinti eljárás — amint ezt fentebb már említettük — különösen jól al5 kalmazható nagyüzemi méretben lefolytatott rezolválási műveletekhez; ebből a szempontból tehát a találmány szerinti eljárás gazdaságos és egyúttal technológiailag könnyen kivitelezhető is. Az egész eljárás a racém elegy alakjában alkalmazott kiindulási béta-adrenerg amintól a diasztereomer karbamidszármazékon keresztül az optikailag tiszta izomerek kinyeréséig három egymást követő lépésben folytatható le. Ezek a lépések tehát a következők: 1. a kiindulási anyagként racém elegy alakjában alkalmazott béta-adrenerg 2-cianofenoxi-propanol-amin-származékot valamely királis izocianáttal, például rezoivált l-(l-naftil)-etil-izocianáttal kezeljük valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, például benzolban, a szobahőmérséklettől a szerves oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten történő 6—12 órai keverés útján, amikor is termékként a (III) általános képletnek megfelelő diasztereomer karbamid-származék párt kapjuk; 2. a kapott diasztereomer-párt az egyes diasztereomer-vegyületekre választjuk szét a szakmabeliek által jól ismert szokásos fizikai elválasztási műveletek alkalmazásával; 3. az elkülönített karbamid-származék diasztereomert valamely alkoholban, előnyösen etanolban 85—99 %-os hidrazin-hidrát feleslegével reagáltatjuk körülbelül 1 óra hosszat vagy ennél rövidebb ideig tartó forralás útján, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékot acetonitrilben oldjuk és valamely alfa-keto-karbonsav, például piroszőlősav feleslegét adjuk hozzá és ezt az elegyet szobahőmérsékleten 8—12 óra hosszat keverjük. A 3. lépésben kapott reakcióelegy feldolgozása útján — amelynek során valamely sav-bázis extrakciós tisztítási műveletet alkalmazunk — kapjuk az alkalmazott diasztereomer karbamid-származéknak megfelelő amin-enantiomer végterméket. A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi példák szemléltetik; ezek a példák a találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli alakjaira vonatkoznak, megjegyzendő, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen e konkrét példák tartalmára korlátozva. A példákban megadott olvadáspontokat Thomas-Hoover kapilláris olvadáspontmérő készülékkel határoztuk meg; a megadott értékek korrigálatlanok. A példákban megadott hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. Az optikai forgatóképességméréseket Bendix-NPL 1169 automatikus, digitális leolvasású polariméterrel határoztuk meg. A példákban alkalmazott (R)-(-)-( 1- -naftil)-etil-izocianát a kereskedelemben beszerezhető termék (az Aldrich Chemical Company gyártmánya); előállítási módját az iro-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
