193183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív fenoxi-propanol-amin-származékok szétválasztására
193183 dalom — Pirkle és munkatársai: J. Org. Chem., 39, 3904—3906 (1974) — ismerteti. A csatolt rajz szerinti (B) folyamat-ábra a találmány szerinti eljárás egy specifikus kiviteli módját szemlélteti, amelynek során racém bucindolol, vagyis az (IA) képletei 2- [2-hidroxi-3-{ [2- ( lH-indol-3-il) - 1,1-dimetil-etil]-aminoj-propoxi] -benzonitril [vő.: Kreighbaum és munkatársai: 4 234 595. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (kiadva: 1980. 11. 18.); Journal of Medicinal Chemistry, 2313, 285—289 (1980)], egy jelenleg klinikai vizsgálat alatt álló vérnyomáscsökkentő' hatású gyógyszerhatóanyag került alkalmazásra kiindulási anyagként. Az alább következő példákban a magmágneses rezonancia (NMR) szinkép-adatok a milliomodrészekben (ppm) kifejezett és tetrametil-szilánra (TMS), mint referenciastandardra vonatkoztatott kémiai eltolódásértékeket (6) fejezik ki. Az ‘H NMR spektrum-adatokban az eltolódás-értékekre megadott viszonylagos felület-értékek a moleku Iában jelenlevő megadott funkcionális típus hidrogénatomjai számának felelnek meg. A multiplicitásra vonatkozó megjelölések: bs = széles szingulett, s = szingulett, m = multiplets d = dubiett. Egyéb általában szokásos rövidítések: DMSO-d6 = deutero-dimeti; szulfoxid, CDCI3 —- deutorokloroform. A megadott infravörös (IR) spektrum-adatok csupán a funkcionális csoportok azonosítása szempontjából jelentőséggel bíró abszorpcióhullámszámokat (cm-1) tartalmazzák. Az IR meghatározások során kálium-brrnnidot (KBr) alkalmaztunk higítószerként. Az elemzési adatokban megadott százalék-értékek súlyszázalékokat jelentenek. /. példa A bucindolol diasztereomer karbamid-származékai: 100 g (0,28 moi) bucindolol-hidroklorid 2,5 liter vízzel készített forró oldatát 10 %os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Lehűlés után a lúgos elegy vizes rétegét dekantálással elkülönítjük a kivált gyantaszerű termékből, amelyet azután vízzel mosunk és 500 ml izopropanolból kristályosítunk. Ily módon 81 g bucindolol szabad bázist kapunk, amely 126—128°C-on olvad. A dekantáit vizes fázist éjjelen át 15°C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a. kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és levegőn éjjelen át megszárítjuk; ily módon további 3,5 g bucindolol szabad bázist kapunk. Az így racém elegy alakjában kapott (R,S)-bucindolol bázist alkalmazzuk kiindulási anyagként a rezolválási eljárásban. 1,8 g (0,005 mol) racém (R,S)-bucindolol bázis, 1,0 g (0,005 mol) (R)-(-)-l-(l-naftil)-eíil-izocianát és 100 ml benzol elegyét 25°C hőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. A kivált fehér szilárd terméket szűréssel elkülö-7 nítjük és levegőn megszárítjuk; ily módon 1,24 g (S), (R)-N-[3- (2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil) ] -N- [ 1,1 -dirneíil -2- ( 1 H-indol-3-il) - -etil]-N’- ( 1 -( 1 -naftil) - etil] -karbamidol kapunk. Ez a karbamid-származék 167—168 °C- on olvad és a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálatban (szilikagélen; diklór-metán és etilacetát 9:1 arányú elegyével) egyetlen foltot ad; forgatóképessége: [a]^ = — 14° (c = = 0,5 %, metanol). I Elemzési adatok: a C35H36N4O3 képlet alapján számított értékek: C 74,98 %, H 6,48%, N 10,00 % ; talált értékek: C 74,89 %, H 6,46 %, N 9,74 %. NMR (DMSO-d6) : 1,38 (6, s); 1,52 (3,d [6,7 Hz]); 3,35 (4, m); 3,94 (3, m); 5,70 (1, m); 6,23 (1, bs); 7,01 15. m); 7,59 ill, m); 8,27 (1, d [9,5 Hz]); 10,72 (1, bs). IR (KBr): 745, 1110, 1260, 1490, 1530, 1600, 1630, 2230, 2930, 2970, 3050, 3350 és 3410 cm-1. A fenti eljárás során kapott benzolos szűrletet szárazra pároljuk és a maradékként kapott anyagot szilikagélen kromaíografáljuk, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 0,70 g (R), (R)-N- [3- (2-ciano-fenoxi)-2- (hidroxi-propil) ] -N- [ 1,1 -dimetil-2- ( lH-indol-3-il) -etil] -N’- [ 1-( 1 -naftil)-etil] -karbamidot kapunk hab alakjában. Ez á termék nem kristályosodik; forgatóképessége: [a]p5 = —119°. (c = = 0,5 %, metanol). Elemzési adatok: a CssHsßN+CV ’^EtOAc képlet alapján számított értékek: C 73,49 %, H 6,67 %, N 9,27 %; talált értékek: C 73,29 %, H 6,60 %, N 9,18 %. NMR (DMSO-d6): 1,36 (3, s); 1,52 (6, m); 3 36 (4, m); 3,92 (3, m); 5,67 (1, m); 6,30 (1, bs); 7,00 (5, m); 7,55 (11, m); 8,26 (\ d [9,0 Hz] ); 10,78 (1, bs). IR (KBr): 745, 1115, 1260, 1495, 1540, 1600, 1635, 2200, 2930, 2980, 3060, 3350 és 3420 cm-1. 8 2. példa (S)- és (R)-Bucindolol enantiomerek. Az 1. példában leírt módon kapott diasztereomer karbanrid-származékot abszolút etanolban 5 ekvivalens 99 %-os hidrazin-hidráttal 1/2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. a maradékot acetonitrilben oldjuk és 5 ekvivalens piroszőlösavat adunk hozzá. Az oldatot 25 °C hőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot előbb n nátrium-hidroxié-oldatta! háromszor, majd vízzel ugyancsak háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepárol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
