193183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív fenoxi-propanol-amin-származékok szétválasztására
lízise útján a propranolol egyes optikailag aktív entantomerje.i körülbelül 50 %-os hozammal kinyerhetők. A szerzők azonban úgy találták, hogy ez a módszer csak mikro-méretekben, mikrogrammtól grammig terjedő nagyságrendben alkalmazható és ezért csak biokémiai analízisek céljaira ajánlották a módszert. A J. A. Thompson és munkatársai által kidolgozott módszer ipari célokra alkalmas méretekben történő kivitelezését elsősorban az eljárás utolsó lépésének, az elkülönített karbamidszármazék elbontásának nehézségei gátolták. Ismeretes ugyanis, hogy a diasztereomer karbamidszármazék-képzés útján történő rezolválási módszereknél komoly nehézséget képez a kívánt rezolvált vegyületnek az elkülönített diasztereomer-származékból való visszanyerése. A karbamidszármazékok általában stabil vegyületek és rendszerint erélyes módszerek, például pirolízis vagy erélyes hidrolízis szükségesek az elbontásukhoz. Minthogy a béta-adrenerg ariloxi-propanol-aminok nagy része, különösen az érzékeny szubsztituenseket tartalmazó ilyen vegyületek az említett erélyes körülmények között nem stabilak, a termék-felszabadítási lépés igen fontos a találmány szerinti eljárásban. A karbamid-származékoknak a kiindulási amin visszanyerése céljából való hasítására alkalmas módszerekkel az alábbi irodalmi közlemények foglalkoznak: 6. Woodward, Pure Appl. Chem. 17, 524— 525 (1968) egy racém amin-elegy oly rezolválási módját írja le, amelynek során optikailag aktív alía-fenil-etil-izocianáttal képeznek diasztereomer karbamid-származékot. A diasztereomerek szétválasztása után az optikailag aktív amint a karbamid-származék pirolízise útján nyerik vissza. 7. a) Manske, J. Am. Chem. Soc. 51, 1202 (1929); b) Houben-Weyl »Methoden der Organischen Chemie«, 4. kiad., Stickstoff-verbindungen (Nitrogénvegyületek) II., 11/1 (1957), 952—953. old.; c) P. A. S. Smith, »The Chemistry of Open-Chain Organic Nitrogen Compounds« (A nyíltláncú szerves nitrogénvegyületek kémiája), I. kötet, W. A. Benjamin, Inc., New-York, N. Y. (1965), 270. old.; d) D. Barton és W. D. Ollis, a »Comprehensive Organic Chemistry« (szerves kémia) c. mű II. -kötetében: Nitrogen Compounds, Carboxylic Acid, Phosphorus Compounds (Nitrogénvegyületek, karbonsavak, foszforvegyületek), Pergamon Press Ltd. (1979), 1095. old. Ez a négy munka annak a kémiai irodalomnak a jellemző képviselője, amely arra tanít, hogy a karbamidvegyületek hidrolízise nem megy könnyen végbe és rendszerint eçôs ásványi savval vagy alkáliákkal való huzamos melegítést igényel, ami viszont a kívánt vegyület egyéb részein bekövetkező 3 bomlási reakciók és egyéb veszteségek lehetőségével jár. A jelen találmány keretében egy olyan új, nagyüzemi méretekben alkalmazható eljárást dolgoztunk ki az (I) általános képletű helyettesített fenoxi-propanol-aminok — e képletben X 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot képvisel — rezolválására valamely (II) általános képletű királis izocianáttal — ahol Rt 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel — történő reagáltatás, a kapott (III) általános képletű diasztereomer karbamidszármazék-párnak — ahol X és Rí jelentése a fentivel egyező — az egyes diasztereomerekké való szétválasztása és az elkülönített diasztereomerekből az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek felszabadítása útján, amelynek során az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek felszabadítását az elkülönített karbamidszármazék hidrazin, célszerűen hidrazin-hidrát feleslegével, előnyösen piroszőlősav jelenlétében történő kezelésével végezzük. így az elkülönített karbamidszármazék elbontása könnyen, enyhe reakciókörülmények között, mellékreakciók és bomlási folyamatok fellépése nélkül megy végbe. Diasztereomer karbamidszármazék-párnak az (I) általános képletű helyettesített fenoxipropanol-amin-származékokból való képzésére (II) általános képletű királis izocianátként előnyösen optikailag aktív 1-( 1-naftil)-etil-izocianátot alkalmazunk. E leírásban az egyes optikai izomerek optikai forgatásánák és térbeli konfigurációjának megjelölésére bizonyos, a szakmában általában használatos megjelöléseket alkalmaztunk. Az egyes enantiomereket általában optikai forgatásuknak megfelelően »(-)-)«, »(—)«, illetőleg »(1)« és »(d)« jelekkel vagy e jelek kombinációjával jelöljük. Az »(L)« és »(D)«, illetőleg »(S«) és »(R)« jelekkel (az utóbbiak a »sinster« és »rectus« szavakból származnak) az egyes enantiomerek abszolút térbeli konfigurációját jelöljük. A találmány szerinti eljárással lefolytatott teljes rezolválási művelet leírását az alábbi példákban adtuk meg. Az egyes elválasztott enantiomerek abszolút konfigurációját azon az alapon adtuk meg, hogy a negatív forgatású béta-adrenerg ariloxi-propanol-amin enantiomert a konvenció szerint S-konfigurációjúnak jelölik. A béta-adrenerg propanol-aminok racém elegyének a találmány szerinti eljárással lefolytatott rezolválásá't vázlatosan a csatolt rajz szerinti (A) folyamat-ábra szemlélteti. Ebben a folyamat-ábrában Z 2-ciano-fenilcsoportot, Y indolil-3-alkil-csoportot. Ar 1-naftil-csoportot, R1 1--4 szénatomos alkilcsoportot, különösen metilcsoportot képvisel, a csillag pedig a molekula aszimmetriacentrumát jelöli. Az (A) folyamat-ábrán az 1. lépés a racém (I) általános képletű adrenerg propa-4 3 193183 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
