193183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív fenoxi-propanol-amin-származékok szétválasztására
193183 A találmány tárgya új eljárás racém bétaadrenerg hatású helyettesített fenoxi-propanol-aminok rezolválására. Ismeretes, hogy számos béta-adrenerg vegyület egynél többféle biológiai hatást fejt ki gyógyászati alkalmazás esetén. Az aszimmetriacentrumot tartalmazó ilyen vegyületck optikai izomerekre történő rezolválása során kitűnt, hogy sok esetben jelentős különbség mutatkozik az egyes izomerek hatáserősségében. A receptor-helyek topográfiájának alaposabb megismerése mellett az egyes izomerek farmakológiai profiljának különbözősége új és/vagy előnyösebb gyógyszerek előállítását teheti lehetővé. Eddig a béta-adrenerg vegyületek optikai izomerjeinek elválasztására általában háromféle alapvető módszer került alkalmazásra: 1. királis savakkal képezett sók frakcionált kristályosítása, 2 egyes optikai izomerek szintézise királis epoxidszármazék közbenső termékekből kiindulva, és újabban 3. oszlopkromatográfia királis stacioner fázis alkalmazásával. A szakmában jól ismertek az e háromféle módszer gyakorlati alkalmazásával járó nehézségek: a frakcionált kristályosítás és az ismételt kromatografálás körülményes és időigényes; az epoxid-származékok királis szintézise a sztereospecifikus szintézisek ismert nehézségeivel jár, a kromatográfiás eljárás pedig csak korlátozott méretekben végezhető, az optikai izomerek egyikének a megfelelő optikailag aktív közbenső termékből kiinduló szintézise pedig viszonylag költséges művelet. A származékok képzésére alkalmas racém vegyületek rezolválására alkalmazták már a királis szerves vegyületekkel képezett származékok előállításán alapuló rezolválási módszert is. A béta-adrenerg vegyületek általában két származék-képzésére alkalmas funkcionális csoportot, még pedig egy szekunder aminocsoportot és egy alkohol-csoportot tartalmaznak. Aminok és alkoholok királis acil-halogenidekkel vagy izocianátokkal való származék-képzéssel történő rezolválása jól ismert a kémiai irodalomból. Az ilyen rezolválás sikere több tényezőtől függ, nevezetesen 1. a diasztereomer származékok kielégítően nagy hozammal való képződésétől, 2. a diasztereomerek kromatográfiás vagy kristályosítási módszerekkel való jó elválaszthalóságálól és 3. a kívánt vegyület könnyű regenerálhatóságától az elkülönített diasztereomer származékból. Szerkezeti felépítésükben karbamid-molekularészt tartalmazó béta-adrenerg propanolaminokat eddig a következő irodalmi közlemények ismertettek: 1. O’Donnel és munkatársai: Clin. Exp. Pharmacol. 8/6, 614—615 (1981) az ICI 89963 megjelölésű (1) képletű béta-adrenerg vegvületet ismertetik; ez a vegyület a molekula terminális alkil-részében tartalmaz karba mid-molekularészl. 1 2. Eckhardt és munkatársai: Die Pharmazie, 30, 633—637 (1975) a molekula aril-részében karbamid-szubsztituenst tartalmazó (2) általános képletű béta-adrenerg-blokkoló propanol-aminokat ismertet. Ezek a karbamid-vegyületek szerkezetileg különböznek a jelen találmány szerinti rezolválási eljárás tárgyát képező karbamid-származékoktól, minthogy az Eckhardt által leírt vegyietekben a propanol-amin nitrogénatomj'a nem tartozik a karbamidcsoporthoz. Az alább következő három irodalmi közleményben optikai izomerek olyan rezolválási módszereivel foglalkoznak, amelyek inkább tekintetbe jöhetnek a jelen találmány szerinti eljárás megítélése szempontjából. 3. J. Jacques, A. Collet és S. H. Wilen az »Enantiomers, Racemates and Resolutions« (John Wiley & Sons, New York, N. Y., 1981) c. mű 330—335. oldalán többek között aminok és alkoholok kovalens származékait tartalmazó diasztereomerek képzését és elválasztását ismertetik. így az aminokat optikailag aktiv izocianátokkal való reagáltatás útján alakítják diaszteromer karbamid-származékokká, ezeket választják szét kristályosítással vagy kromatográfiás úton, majd pirolízis útján szabadítják fel a rezolvált aminokat. 4. F. C. Whitmore, »Organic Chemistry« (Szerves kémia), D. Van Nostrand Co., New York, N. Y. (1937), 551. old. szerint dl-ß-amino-laktaldehid-dirnetilacetál [H2N-CH2- -CHOH-CH (OCH3)2] 1-mentil-izocianáttal történő kezelés esetén diasztereomer karbamidokat képez; ez a reakció felhasználható optikailag aktív gliceraldehidek előállítása során. 5. Kolonietes és munkatársai, Zs. Org. Kim. (angol kiadás) 16/5, 854—857 (1980) közleménye szekunder alkoholok és aminok S- (-)-a-fenil-etil-izocianát felhasználásával történő kinetikus rezolválását ismerteti. A szakmabeliek számára nyilvánvaló, hogy a béta-adrenerg ariloxi-propanol-aminokból történő származék-képzés nehézségekkel járhat, minthogy az ilyen vegyületek molekulája két reakcióképes funkcionális csoportot, egy amin- és egy alkohol-molekularészt tartalmaz. J. A. Thompson és munkatársai [Journal of Chromatography 238, 470—475 (1982)] az ariloxi-propanol-aminok (a WHO által elfogadott szabad elnevezéssel: propranolol) rezolválására folytatott kísérleteik során kimutatták, hogy ez a vegyület 1-fenil-etil-izocianáttal való reagáltatása során a (III) általános képletnek megfelelő szerkezetű karbamidszármazékot képez, és így a propranolol optikailag aktív 1-fenil-etil-aminnal való reagáltatása esetén olyan diasztereomer karbamidszárinazék-párt kapnak, amelyből az egyes diasztereomerek kromatográfiás módszerrel szétválaszthatok és az így elkülönített diasztereomerek kénsavval történő hidro2 5 10 15 2C 25 3C 35 4C 45 50 55 60 65 2
