193163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-metil-digoxin előállítására

193163

karékosan 1 mól digoxinra 2 mól stroncium-hidroxid-oktahidrátot használunk. Ha a találmány szerinti eljárást valamely szervetlen adszorbens jelenlétében hajtjuk végre, akkor előnyfes 1 mól digoxinra l—3, előnyösen 3 mól adszorbenst használni. Az 1 mól digoxinra használt dimetilszulfát-mennyiség előnyösen 2—3 mól.

A szokásos módon előtisztított metilezési terméket oszlopkromatográfiás elválasztás céljából szilikagélre visszük fel, és valamely halogénezett szénhidrogén és valamely rövidszénláncú alifás alkohol, előnyösen 9: l arányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluáljuk és

3

frakcionáljuk. A tiszta ß-metil-digoxint tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban eltávolítjuk az eluálószert. Ily módon izolált ß-metil-digoxin ezután például acetonból át- 5 kristályosítható.

A tiszta, a találmány szerinti eljárással előállított ß-metil-digoxint vékonyrétegkromatográfiásan olvadásponttal és IV-spektrumrrial azonosítjuk.

10 A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik.

A példákban megadott kitermelési adatokat és reakció-szelektivitást a következő egyenletek alapján határoztuk meg:

4

Kitermelés (%) =

Szelektivitás (%) =

képződött jS-metil-digoxin mennyisége mólban--------------------------------------------------------------------------x 100

alkalmazott digoxin mennyisége mólban

képződött ß-metil-digoxin mennyisége mólban------------------------------------------------------------------------- x 100

átalakult digoxin mennyisége mólban

1. példa

2,34 g (3 mól) digoxint 30 ml dimetil-formamidban melegen oldunk, 30 ml toluolt adunk hozzá, és 1,59 g (6 mmól) stroncium:hidroxid-oktahidrát,valamint 1,13 g (9 mmól) 10% víztartalmú szilikagél hozzáadása után a reakcióelegyet fél órán át Ö°C-on keverjük.

Ezután a reakcióelegyhez 1,14 g (9 mmól) dimetil-szulfát 15 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük, és az elegyet 20 órán át 0°C-on keverjük. Ezután 150 ml kloroformmal hígítjuk, 3 ml vízzel erőteljesen kikeverjük, szilikagélen szűrjük, 75 ml kloroformmal utánmossuk, és a szűrletet 5 ml piridin hozzáadása után bepároljuk. A száraz maradékot 150 ml kloroformban oldjuk, és háromszor, egyenként 50 ml vízzel mossuk. Az egyesített mosóvizeket 50 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon adszorbeáltatjuk és 9:1 arányú metilénklorid-metanolelegygyel eluáljuk.Az összegyűjtött frakciók bepárlása után 200 mg/az elméletinek 8,24%-a/ dimetíl-digoxint, 200 mg/az elméletinek 8,55%a / digoxint és 1,849 g/az elméletinek 77,53%-a/ ß-metil-digoxint kapunk, amelyből acetonból végzett átkristályosítás után, 1,801 g tiszta ß-metil-digoxint nyerünk. A kitermelés 75,5%, a reakció szelektivitása 82,7%.

2., 3., 4., és 5. példák

A következő példákban a digoxin monometilezését ugyanazon anyagmennyiségekkel és munkamódszerrel, de különböző reakcióhőmérsékleteken végezzük. A reakcióhőmérsékleteket és a reakció-szelektivitási adatokat az 1. táblázat tünteti fel.

30

35

40

45

1. Táblázat

Pé Ida

Reakcióhőmérséklet

Kitermelés

Szelektivitás

2-5°C

73,08%

83,68%

3

5°C

74,34%

80,30%

4

10°C

71,28%

75,35%

5

15°C

63,65%

84,48%

6. példa

2,34 -g /3 mól/ digoxint 30 ml dimetil-forinamidban melegen oldunk. 30 ml toluolt adunk hozzá, és 2,39 g (9 mmól) stroncium-hidroxid-oktahidrát hozzáadása után a reakcióelegyet — 10°C-on fél órán át keverjük.

Ezután az elegyhez 1,14 g /9 mmól/ dimetil-szulfát 15 mi toluollal készült oldatát 50 csepegtetjük, és a reakcióelegyet 20 órán át — 10°C-on keverjük. A feldolgozást az 1. példában leírt módon végezzük.

Az egybegyüjtött frakciók bepárlása után 174 mg /az elméletinek 7,4%-a/ dimetil- 55 -digoxint, 267 mg /az elméletinek 11,4%-a/ digoxint és 1,836 g /az elméletinek 78,29%-a/ ß-metil-digoxint kapunk, melyből acetonból végzett átkristályosítás után 1,69 g tiszta ß-metil-digoxint nyerünk. A kitermelés 60 72,06%, a reakció szelektivitása 79,98%.

7. példa

A 6. példában leírttal különben azonos anyagmenvnyiségekkel és ugyanazon reakciókörülmények között az elegyhez 1,59 g Rt. /6 mmól/ stroncium-hidroxid-oktahidrátot adunk

3