193163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-metil-digoxin előállítására
Az egybegyűjtött frakciók bepárlása és acetonból végzett átkristályosítása után 1,76 g tiszta ß-metil-digoxint kapunk, ami az elméleti kitermelés 73,79%-ának felel meg. 8. példa Különben azonos anyagmennyiségekkel és azonos munkamódszerrel, mint a 6. példában, a reakcióelegyhez 1,59 g /6 mmól/ stroncium-hidroxid-oktahidrátot adunk, és a reakciót 0°C-on hajtjuk végre. ^ Ily módon az egybegyűjtött frakciók bepárlása és acetonból végzett átkristályosítása után, 1,82 g tiszta ß-metii-digoxint kapunk, ami az elméleti kitermelés 76,31 %-ának felel meg. 9. példa A 6. példában leírttal azonos munkamódszerrel 2,34 g /3 mmól/ digoxin oldatához 797 mg /3 mmól/ stroncium-hidroxid-oktahidrátot adunk és 757 mg /6 mmól/ dimetil-szulfáttal 0°C-on metilezzük. Az összegyűjtött frakciók bepárlása után 119 mg /az elméletinek 4,9%-a/ dimetil-digoxint, 403 mg /az elméletinek 17,16%-a/, és 1,732 mg /az elméletinek 72,62%-a/ ß-metil-digoxint kapunk, amelyből acetonból végzett átkristályosítás után 1,59 g tiszta ß-metil-digoxint nyerünk. A kitermelés 66,67%, a reakció szelektivitása 80,48%. 10. példa 2.34 g digoxint 30 ml dimetil-formamidban melegen oldunk, 30 ml toluolt adunk hozzá és 1,59 g /6 mmól/ stroncium-hidroxi-oktahidrát és 0,92 g /9 mmól/ 20 súly % víztartalmú alumínium-oxid hozzáadása után a reakcióelegyet fél órán át 0°C-on. keverjük. Ezután 1,14 g /9 mmól/ dimetil-szulfát 15 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük hozzá fél órán keresztül, és a reakcióelegyet 20 órán át 0°C-on keverjük. A reakcióelegy feldolgozását az 1. példában leírt módon végezzük. Az összegyűjtött frakciók bepárlása és acetonból végzett átkristályosítása után 1,78 g tiszta ß-metil-digoxint kapunk, ami az elméleti kitermelés 74,63%-ának felel meg. 11. példa 2.34 g /3 mmól/ digoxint 30 ml dimetil-formamidban melegen oldunk, 30 ml toluolt adunk hozzá, és 1,59 g /6 mmól/ stroncium-hidroxid-oktahidrát és 719 mg /9 mmól/ titán-díoxíd hozzáadása után a reakcióelegyet fél órán át 0°C-on keverjük. Ezután az elegyhez 1,14 g /9 mmól/ dimetil-szulfát 15 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük, és azt 20 órán, át 0°C-on keverjük. A feldolgozás az 1. példában leírt módon történik. Az összegyűjtött frakciók bepárlása után 402 mg /az elméletinek 16,6%-a/ dimetil-digoxint, 72 mg /az elméletinek 3,07%-a/ digjoxint és 1,727 g /az elméletinek 72,41 %-a/ ß-metil-digoxint kapunk, melyből acetonból végzett átkristályosítás után 1,585 g tiszta ß-metil-digoxint nyerünk. A kitermelés 66,46% a reakció szelektivitása 68,56%. 5 12. példa A 11. példában leírtakkal azonos anyagmennyiségek és reakciókörülmények mellett szervetlen adszorbensként 1,55 g /9 mmól/ kalcium-hidrogén-íoszfát-dihidrátot adunk a reakcióelegyhez. Ily módon az összegyűjtött frakciók bepárlása után 367 mg /az elméletinek 15,12%-a/ dimetil-digoxint, 77 mg /az elméletinek 3,29%-a/ digoxint és 1,636 g /az elméletinek 68,6%-a/ ß-metil-digoxint kapunk, melyből acetonból végzett átkristályosítás után 1,425 g tiszta ß-metil-digoxint nyerünk. A kitermelés 59,75%, a reakció szelektivitása 61,78%. 13. példa Különben azonos anyagmennyiségek és reakciókörülmények mellett mint a 11. példában, szervetlen adszorbensként 1,46 g /9 mmól/ kaolint adunk a reakcióelegyhez. így az összegyűjtött frakciók bepárlása után 278 mg /az elméletinek 11,44%-a/ dimetil-digoxint, 105 mg /az elméletinek 4,48%-a/ digoxint és 1,733 g /az elméletinek 72,66%-a/ ß-metil-digoxint kapunk, amiből acetonból végzett átkristályosítás után 1,63 g tiszta ß-metil-digoxint nyerünk. A kitermelés 67,93% a reakció szelektivitása 71,11%. 14- példa Különben azonos anyagmennyiségek és reakciókörülmények mellett mint all. példában, szervetlen adszorbensként 1,5 g talkumot adunk a reakcióelegyhez. így az összegyűjtött frakciók bepárlása után 356 mg /az elméletinek 14,67%-a/ dimetil-digoxint, 99 mg /az elméletinek 4,23%-a/ digoxint és 1,804 g /az elméletinek 75,64%-a / ß-metil-digoxint kapunk, melyből acetonból végzett átkristályosítás után 1,694 g tiszta ß-metil-digoxint nyerünk. A kitermelés 71,03%, a reakció szelektivitása 75,49%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás ß-metil-digoxin előállítására, digoxinnak dimetil-szulfáttal, dimetil-formamid és toluol oldós'zerelegyben, bázikus stronciumvegyület és adott esetben iners szervetlen adszorbens jelenlétében végzett szelektív monometilezése, valamint a metilezési termék Si02-oszlopon, klórozott szénhidrogén és rövidszénláncú alifás alkohol elegyével végzett oszlopkromatográfiás tisztítása útján, azzal jellemezve, hogy bázikus stronciumvegyületként 1 mól digoxinra 1—3 mól stroncium-hidroxid-oktahidrátot, és adott esetben jelenlevő iners, szenrvetlen adszorbensként valamely, a Mendelejev-féle periódusos rendszer 2., 3., 4. vagy 5. fő- vagy mellékcsoportjába tartozó elem legfeljebb 20% vizet tartalmazó oxidjának, szilikátjának vagy foszfátjának 1—3 mólját használjuk és a reakciót —15°C és 15°C közötti hőmérsékleten, legalább 8 mól víz/mól digoxin jelenlétében hajtjuk végre, emellett a vizet stroncium-hidroxid-oktahidrát 6 193163 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
