193163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-metil-digoxin előállítására
A találmány tárgya új eljárás 4”’-metil-digoxin/ß-metil - digoxin/ előállítására digoxin parciális metilezése útján. A szabadalmi irodalomból ismeretes a digoxi-mono-alkil-éterek digoxin monometiléterezése útján történő előállítása. A 68— 13 409 sz. holland szabadalmi bejelentés szerinti eljárás szerint a láncvégi digitoxóz 3”’-vagy 4”’-helyzetu hidroxilcsoportjának mönoalkilezése a szokásos metilezőszerekkel, mint diazometánnal vagy dimetil-szulfáttal, önmagában ismert módon hajtható végre. A dimetil-szulfáttal végzett metilezés során azonban melléktermékként 20—30 súly% digoxin-poliéter képződik, amely nem demetilezhető digoxinná vagy monometildigoxmná. E melléktermékeket kromatográfiásan el kell választani és azok a drága kiindulási anyag jelentős veszteségét okozzák. A mérgező és robbanásveszélyes diazometán nagyiparilag nem használható a digoxin monoalkilezésére. Egy javított, az 19 61 034 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratban leírt eljárás szerint a diazometán alkalmazása elkerülhető, és a monoalkilezési reakció szelektivitása javítható, ha a digoxin dimetilszulfáttal végzett, ismert reakciója báriumhidroxid és egy bázikus alumíniumvegyület jelenlétében történik. E szerint az eljárás szerint 45%-os p-metil-digoxin-kitermelés érhető el, ha a reakció dimetilformamid és toluol elegyében, szobahőmérsékleten zajlik le, és a reakcióelegy alumíniumoxidot is tartalmaz. A nyers, a le nem reagált digoxin mellet a-metil- és dimetil-digoxint is tartalmazó termék tisztítása céljából a reakcióelegyet piridin hozzáadása mellett vákuumban bepárolva a maradék két folyadékfázis közötti, többszörös megoszlás módszerével megszabadítható a le nem reagált digoxintól. A vizes fázisban található digoxin kloroformmal extrahálható és további metilezési folyamatba vezethető vissza. A 22 33 147 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratból ismeretes, hogy a 20,22-dihidro-4”’ -0-metil-digoxin szintéziséhez kiindulási anyagként használt ß-metildigoxint úgy állítják elő, hogy a digoxint stronciumhidroxid és alumíniumoxid jelenlétében szobahőmérsékleten reagáltatják dimetilszulfáttal, majd a nyersterméket többszörös megoszlatással, kloroformos extrakcióval és acetonból végzett átkristályosítással tisztítják. E nyilvánosságrahozatali irat egyetlen, ß-metil-digoxin előállítására vonatkozó példájában 19:1 dimetilszulfát:digoxin mólaránnyal dolgoznak. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy a metilezéshez nagy dimetilszulfát-fölöslegre van szükség, amit a nyerstermék feldolgozásánál ismét el kell távolítani. Végül a 27 34 401 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratban a ß-metildigoxin előállítását úgy írják le, hogy digoxint iners atmoszférában szerves vagy szervetlen 1 2 kénsavak metilészterével reagáltatnak, és a metilezési reakció termékét Si02 oszlopon kromatografálják. A legutóbb említett eljárás szerint, dimetilszulfát mint metilezőszer használata esetén, a reakciót száraz dimetilformamidból és dioxánból készült elegyben, stronciumhidroxid és alumíniumhidroxid jelenlétében, szobahőmérsékleten végzik. Azt találtuk, hogy a végállásó digitoxóz 16 helyzetű hidroxilcsoportjának monometilezése meglepetésszerűen, jobb szelektivitással és kitermeléssel megy végbe, mint a szabadalmi irodalomban ismert eljárások esetében, akkor, ha a reakciót szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőfokon, valamely bázikus stronciumvegyület és adott esetben valamely iners, szervetlen adszorbens jelenlétében végezzük és a szerves reakcióelegyhez vizet adunk. A találmány tárgya eszerint a főigénypont tárgyi körében leírt eljárás, mely abban áll, hogy 1 mól digoxinra bázikus stronciumvegyületként 1—3 mól stronciumhidroxid-oktahidrátot és adott esetben jelenlevő iners szervetlen adszorbensként az elemek Mendelejev-féle periódusos rendszere 2., 3., 4. vagy 5. fő- vagy mellékcsoportjába tartozó elemek oxidjának, szilikátjának vagy foszfátjának 1—3 mólnyi, legfeljebb 20% víztartalmú mennyiségét használjuk, és a reakciót —15°C és 15°C közötti hőmérsékleten, legalább 8 mól víz pro mól digoxin jelenlétében végezzük, mimellett a vizet stronciumhidroxid-oktahidrát alakjában és/vagy a felhasznált iners szervetlen adszorbens víztartalma alakjában visszük be a reakcióelegybe. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módjánál a metilezést —10°C és -j-10°C közötti előnyösen —5°C és -)-50C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárást általában úgy végezzük, hogy tiszta digoxint dimetilformamid-toluol-elegyben oldunk és ehhez az oldathoz hozzáadjuk a bázikus stronciumvegyületet és adott esetben az iners, szervetlen adszorbenst. A reakcióelegy összekeverése és a kívánt reakcióhőmérséklet beállítása után toluolban oldott dimetilszulfátot csepegtetünk hozzá. Meglepő módon a jó kitermelés és a monometilezés szelektív lefolyása érdekében nem mindig szükséges a reakcióelegyhez iners, vizet tartalmazó szervetlen adszorbenst adni. Amennyiben azonban a reakciót valamely szervetlen adszorbens járulékos jelenlétében hajtjuk vegre, úgy az előnyösen használható szervetlen adszorbensek az elemek Mendelejev-féle periódusos rendszere 2., 3., és 4, főcsoportjába tartozó elemek 10—20% vizet tartalmazó oxidjai, mimellett különösen előnyösen használható az alumíniumoxid, kovasavvél, titánoxid, kaolin és talkum. A digoxin: stronciumhidroxid-oktahidrát: d metil-szulfát moláris aránya általában 1:1 — 3 1—5. E határok között előnyösen és ta2 193163 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
