193157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4"-epi-eritromicin a és származékainak előállítására
A találmány tárgya eljárás új, félszintetikus antibiotikumok, különösen a 4”-epi-eritromicin A-nak és 11,12-karbonát-észterszármazékának, valamint a 9-dihidro-4”-epieritromicin A-nak és 11,12-karbonát-észterszártnazékának az előállítására. Az eritromicin antibiotikum a 2 653 899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban foglaltak szerint a Streplomvces erythreus baktériumtörzsből alkalmas táptalajon tenyészthető. Az eritromicin két. A-val és B-vel jelölt formában képződik, melyek szerkezete és az atomok számozása az (1) képlet szerinti. Az (1) képletben ha R = -OH a vegyület az eritromicin A, ha R = -H a vegyület az eritromicin B. Az eritromicinnek már számos származékát állították elő biológiai és hatástani tulajdonságainak módosítása érdekében. A 3 417 077 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy igen hatásos antibakteriális szert közölnek, amely eritromicin és etilén-karbonát reakcióterméke. A 3 884 903 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 4”-dezoxi-4”-oxo-eritromicin A és B származékait köziik mint alkalmas antibiotikumot, és a 4 150 220 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban új eljárást adnak közre a 4”-oxo-eritromicin A előállítására és egy antibakteriális szerhez intermedierként való alkalmazására. A 9-dihidro-eritromicin A-t K. Gerzon et al. (J. Am. Chem. Soc. 78, 6396 /1956/) és M. V. Signal et al. (J. Am. Chem. Soc. 78, 388 /1956/) írják le. A találmány szerinti eljárással előállított félszintetikus antibakteriális szereket az (1) képlettel írjuk le, amely képletben R jelentése hidrogén, 2-3 szénatomos alkanoilcsoport vagy etil-szukcinil-csoport, Rí és R2 jelentése külön-külön hidroxicsoport, ill. hidrogénatom, vagy R! és R2 jelentése együttesen oxocsoport, Rá és R4 jelentése külön-külön egy-egy hidrogénatom, vagy R3 és R4 jelentése együttesen ÜC = 0 csoport. A vegyületek egyik előnyös csoportja az, amelyben Rt és R2 jelentése oxocsoport. Ezen belül különösen előnyösek a 4”-epieritromicin A, a 2’-acetil-4”-epi-eritromicin A, a 4”-epi-eritromicin A-l 1,12-karbonát-észter és a 2’-acetil-4”-epi-eritromicin A-l 1,12- karbonát-észter. Az előnyös vegyületek második csoportja az, amelyben R, jelentése hidroxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése együtt 7=C — O csoport. E csoporton belül különösen előnyösek a 9-dihidro-4’’-epi-eritromicin A-l 1,12-karbonát-észter és a 9-dihidro-2’-acetil-4”-epi-eritromicin A-l 1,12-karbonát-észter. 1 2 Az előnyös vegyületek harmadik csoportja az, amelyben R] jelentése hidroxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom. E csoporton belül különösen előnyösek a 9-dihidro-4”-epieritromicin A és 9-dihidro-2’-acetil-4”-epieritromicin A. Képzett szakember számára érthető, hogy ha az eritromicin makrolidban a 11,12-helyzetű hidroxicsoport szubsztituált, a hemiketál-keto átalakulás könnyen végbemegy, és a két forma között az A reakcióvázlat szerinti egyensúly áll fent. Az egyszerűség kedvéért mindazon szerkezeteket, amelyekben adott a lehetőség az említett átalakulásra, ketoformában írjuk, és annak is nevezzük, de mindkét előfordulási formájuk a találmány tárgyát képezik. A 4”-epi-eritromicin A-t (R = H; Rt-f + R2 = 0; R3i R4 = H) könnyen előállíthatjuk a 4”-dezoxi-4”-oxo-eritromicin A-nak (4 150 210 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) reakció-inert oldószerben oldott Raney-nikkel vagy nemesfém-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével. A reakció-inert oldószer alatt itt olyan oldószert értünk, amely a megfelelő reagenseket oldja, de a legkisebb mértékben sem lép reakcióba sem a kiindulási anyagokkal, sem a végtermékkel. Erre a célra alkalmas oldószerek vagy oldószerkeverékek a rövidszénláncú alkoholok, például etanol és izopropanol. A reakció könnyen végbemegy szobahőmérsékleten 4-6 óra alatt, de előnyös, ha egy éjjelen át végezzük. A reagens és a Raney-nikkel vagy nemesfém-katalizátor aránya nem kritikus, előnyös, ha a makrolidot és a Raney-nikkel vagy nemesfém-katalizátort azonos súlymennyiségben használjuk. Ami a hidrogénreagenst illeti, ha 344 kPa kezdeti nyomást alkalmazunk a kívánt reakció végbemegy anélkül, hogy számottevő mértékben melléktermékek képződnének. A termék elkülönítését a szokásos módszerekkel végezhetjük. Előnyös eljárás, ha a kimerült katalizátort leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a terméket vízzel kicsapatjuk. A találmány szerinti eljárással azokat a vegyületeket, amelyekben R = H, Ri-j-R2 = 0 és R3 + R4 = ^:C = 0 csoport, a megfelelő 4”-epi-eritromicin és etilén-karbonát reagáltatásával reakció-inert oldószerben állítjuk elő. Rövidszénláncú alkil-alkanoátokkal, mint például etil-acetáttal végbevihető reakciókat általában a visszafolyatás hőmérsékletén, 3-6 órán át végezzük. Előnyös, ha a reakciónál a makrolid mennyiségére számított 3-5-szörös etilén-karbonát felesleget alkalmazunk, így a reakció 2 193157 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
