193157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4"-epi-eritromicin a és származékainak előállítására
193157 tökéletesebben végbemegy. A felesleget a reakció elején, de több részletben a reakció közben is adagolhatjuk. Másik módszer a 4”-epi-eritromicin A-l 1,12- karbonát-észter előállítására a megfelelő 4”-dezoxi-4”-oxo-eritromicin A-l 1,12-karbonát-észter (4 150 220 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) redukálása hidrogénnel Raney-nikkel vagy nemesfém-katalizátor jelenlétében, a 4”-dezoxi- 4”-oxo-eritromicin A redukálásánál előzőekben leírt módon. A 4”-epi-eritromicin A, vagy a 4”-epieritromicin A-l 1,12-karbonát-észter acilezésével azok 2’-acil-származékait állíthatjuk elő. A reakció kivitelezésénél úgy járunk el, hogy a karbonsav-anhidrid és a megfelelő makrolid ekvimoláris mennyiségét (10% savanhidrid-felesleggel) reakció-inert oldószerben reagáltatjuk. Előnyös oldószerek a vízzel nem elegyedő aprotikus oldószerek, mint a metilén-klorid, a toluol, az etil-acetát és a kloroform. A reakciót végezhetjük szobahőmérsékleten, de lehűthetjük 0°C-ra, vagy melegíthetjük visszafolyás mellett is. Szobahőmérsékleten a reakció 5—7 óra alatt teljesen végbemegy. A reakció végén a reakcióelegyhez vizet adunk, a terméket a szerves fázistól elválasztjuk és tisztítjuk. A 2’-helyzetű hidroxicsoport acilezését acilhalogeniddel, például kloriddal vagy bromiddal is végezhetjük. Ilyen esetben előnyösen úgy járunk el, ha legalább ekvimoláris mennyiségben sav-hatástalanító anyagot, például nátrium-bikarbonátot alkalmazunk, továbbá oldószerként acetont használunk, és a reakció végén a reakcióelegyet víz és vízzel nem elegyedő oldószer keverékébe öntjük, és a terméket a szerves fázistól elválasztjuk. A 9-dihidro-4”-epi-eritromicin A-t a 4”dezoxi-4”-oxo-eritromicin A (4 150 220 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) redukálásával Raney-nikkel katalizátoron állítjuk elő. A reakciót szobahőmérsékleten végezzük 9646 kPa nyomáson, reakció-inert oldószerben. Ilyen reakció-paraméterek mellett a reakcióidő 12—14 óra, de a reakció tökéletes végbemenetele érdekében előnyös, ha egy éjjelen át végezzük. Előnyös oldószerek a rövidszénláncú alkoholok, mint az etanol, a metanol vagy az izopropanol. A Raney-nikkel: makrolid súlyaránya 5 : 1. A reakció végén a katalizátort leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, belőle a terméket kinyerjük és a szokásos módon tisztítjuk. A 9-dihidro-4”-epi-eritromicin A-l 1,12- karbonátot — a szokásos módszerekkel — 9-dihidro-4”-epi-eritromicin A és etilén-karbonát inert oldószerben — például toluol vagy benzol — való reagáltatásával állítjuk elő. Hasonlóan a 4”-epi-eritromicin-l 1,12-3 karbonát-észter előállításához itt is előnyös, ha a reakció tökéletesebb végbemenetele érdekében az etilén-karbonátot a makrolidhoz viszonyított ötszörös feleslegben alkalmazzuk. A felesleget adagolhatjuk a reakció kezdetén, de adagolhatjuk részletekben a reakció folyamán is. A reakció hőmérséklete 40-60°C, előnyösen 55°C, a reakcióidő 4-5 óra. A termék elválasztásához" a reakcióelegyet vízzel kezeljük, majd savval megsavanyítjuk, hogy a makrolid a vizes fázisban feloldódjék, végül a nem kívánt melléktermékek és az etilén-karbonát eltávolítása után az elegyet meglúgosítjuk. Alternatív módszer a 9-dihidro-4”-epi-eritromicin A-l 1,12-karbonát-észter előállítására a 4”-epi-eritromicin A-l 1,12-karbonát-észter hidrides redukciója. Kísérletileg itt úgy járunk el, hogy a makrolidot a nátrium-bórhidrid tízszeres mólfeleslegével rövidszénláncú alkohol (például etanol) és víz 10 : 1 arányú keverékében reagáltatjuk. Szobahőmérsékleten a reakcióidő 1 — 2 óra. A reakció végén az elegyet víz és vízzel nem elegyedő oldószer keverékébe (például víz-metilén-klorid) öntjük, majd a terméket a szerves fázistól elválasztjuk. A 9-dihidro-4”-epieritromicin A és a 9-dihidro-4”-epi-eritromicin A-l 1,12-karbonát-észter 2’-helyzetű hidroxicsoportjának ecilezésénél ugyanúgy járunk el, mint a 4”-epi-eritromicin Á-nak, valamint karbonát-észterének acilezésénél. A találmány szerinti eljáráshoz alkalmazott reagensek a technika állása szerint ismertek, általánosan használtak, vagy most ismertetjük őket. A 4”-dezoxi-4”-oxo-eritromicin A makrolidokat a 4 150 220 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közük. Antibakteriális hasznosítás szempontjából ezek közül előnyösek a 4”-epieritromicin A, a 2’-acetil-4”-epi-eritromicin A, a 4”-epi-eritromicin A-l 1,12-karbonátészter, a 2’-acetil-4”-epi-eritromicin A-l 1,12- karbonát-észter, a 9-dihidro-4”-epi-eritromicin A-l 1,12-karbonát-észter, a 9-dihidro- 2’-acetil-4”-epi-eritromicin A, a 9-dihidro- 4"-epi-eritromicin A és a 9-dihidro-2’-acetil- 4”-epi-eritromicin A. A találmány szerinti eljárással előállított új eritromicinek hatásosak in vitro különböző Gram-pozitív mikroorganizmusok, mint Staphylococcus aureus és Streptococcus pyogenes, valamint bizonyos Gram-negatív mikroorganizmusok gömb és ellipszis alakjaival (cocci) szemben. A mikroorganizmusokkal szembeni aktivitásukat könnyen demonstrálhatjuk a vér-liquorgát (brain-heart) kivonattal a szokásos kétszeres hígítási módszerrel végzett in vitro vizsgálattal. In vitro aktivitásuk alkalmassá teszi őket helyi alkalmazásra különböző kenőcsök és krémek formájában; alkalmazhatók sterilizációs célokra, például betegszoba eszközöknél; baktériumölő szerként ipari területeken, például vízkezelésnél, szennyvíztisztításnál, festék- és fakonzerválásnál. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
