193151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gangliozid-származékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 193151 2 A találmány tárgya eljárás gangliozidszármazékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A gyógyászati készítmények felhasználhatók balesetekből vagy az idegszövetet valamilyen módon károsító betegségekből kifolyólag fellépő idegrendszeri rendellenességek kezelésére. A gangliozidok a glikoszfingolipoidok egy csoportját képezik. A kémiai szerkezetük szénhidrát-részt tartalmaz, amelyhez ceramid-csoport és szialinsav-csoport kapcsolódik. A szénhidrát-rész legalább egy galaktózvagy glükóz-csoportot és legalább egy N-acetil-glükozamin- vagy N-acetil-galaktozamincsoportot magába foglal. Valamely gangliozid szerkezete tehát az alábbi általános képlettel jellemezhető:- egy mól ceramid- legalább egy mól galaktóz vagy glükóz- legalább egy mól N- acetit-glükozamin vagy N-acetil-galaktozamin csoport glükozid-kötéssel egy mól szialinsav ahol az összes kapcsolódik. Számos gangliozidot azonosítottak, és azt tapasztalták, hogy főként az idegszövetben, különösen az agyszövetben vannak jelen nagyobb mennyiségben. A különféle vizsgálatok megmutatták, hogy a gangliozidokban található szialinsavak közül a legfontosabb az N-acetil-neuraminsav (NANA), kisebb mértékben pedig az N-glikolil-neuraminsav. Az 1. ábrán tüntetjük fel azokat a gangliozidokat a számos azonosított gangliozid közül, amelyek jelentősebb mennyiségben jelen vannak a szarvasmarha agyszövetből kivont gangliozid-keverékekben. Az 1. ábrán a gangliozidokat a nemzetközi jelölésükkel ábrázoltuk. Glc jelentése glükóz, GalNAC jelentése N-acetil-galaktozamin, Gál jelentése galaktóz, NANA jelentése N-acetil-neuraminsav. A zárójelbe tett százalékos értékek azt mutatják, hogy a szarvasmarha agyszövetből kivont gangliozid-keverékben milyen menynyiségben volt jelen az egyes gangliozid. Ismeretes, hogy a gangliozidok fontos szerepet játszanak az idegrendszer működésében, és újabban kimutatták, hogy a gangliozidok felhasználhatók a perifériás idegrendszer rendellenességeinek és a központi idegrendszer megbetegedéseinek a kezeléséhez [Acta psychiat. Scand., 55, 102 (1977); Eur. Med. Phys., 13, 1 (1977); Ric. Sei. Educ. Perm., 9, 115 (1978); Adv. Exp. Biol. 71, 275 (1976); Electromyogr. Clin. Neurophysiol., 19, 353 (1979); Minerva Medica, 69, 3277 (1978); Minerva Stomat., 27, 177 (1978); Med. del Lavoro, 68, 296 (1977); Brain Res., 197, 236 (1980)]. ügy tűnik, hogy a gangliozidok gyógyító hatása főképpen abból áll, hogy serkentik a 2 »sarjadzó« jelenséget az idegszövetben, és aktiválják azokat a membrán-enzimeket, amelyek részt vesznek az idegingerek vezetésében; ilyen enzim például a (Na+, K+) 5 ATPase [Brain Res., 197, 236 (1980); Leon és munkatársai, J. of Neurochem., 37, 350 (1981)]. A gangliozidok által kiváltott idegsarjadzás ezután elősegíti a sérült idegszövet regenerálódását és gyógyulását. 10 További vizsgálatokat végeztünk annak érdekében, hogy olyan vegyületeket találjunk, amelyek még hatékonyabbak a gangliozidoknál az idegrendszeri zavarok kezelésénél. 15 Azt találtuk, hogy a gangliozidok bizonyos származékai hatékonyabbak maguknál a gangliozidoknál az idegsarjadzás serkentésében és olyan membránenzimek aktiválásában, amelyek részt vesznek az idegingerek 20 vezetésében. Ilyen enzim például a (Na+, K+) ATPase. Közelebbről azt találtuk, hogy a gangliozidok belső észter-származékaival különösen hatékonyan kezelhetők az idegrendszer 25 zavarai, és e származékok hatékonyabbak, mint a kiindulási gangliozidok. Az in vitro és az in vivo vizsgálatok megmutatták, hogy a belső észter-származékok az eredeti gangliozidoknál hatékonyabban serkentik az ideg- 30 sarjadzást és hatékonyabban aktiválják a (Na+, K+)ATPase membránenzimet, amely részt vesz az idegingerek vezetésében. Mindeddig csak néhányat különítettek el a gangliozidok lehetséges belső eszter-szár- 35 mazékai közül, és ezeket is csupán igen kis mennyiségekben az agyszövetből. A gangliozidok belső észterei úgy jönnek létre, hogy reakció játszódik le a szialinsav-rész karboxilcsoportja és valamelyik szénhidrát-rész egyik 40 hidroxilcsoportja vagy egy másik szialinsav között ugyanazon gangliozid molekulán belül [J. of Neurochemistry, 34, 1351 (1980), Bull, of Molecular Biology and Medicine, 3, 170 (1978)]. Valamely gangliozid egy le- 45 hetséges belső észter-származéka például az (I) általános képlettel írható le, ahol a szialinsav-résznél lévő R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, a ceramidcsoportban lévő Rí jelentése pedig valamely zsírsav, 50 például oleinsav, sztearinsav vagy linoleinsav. Az (I) általános képletű belső észterszármazék példa egy olyan vegyületre, ahol a szialinsav karboxilcsoportja észterkötést 55 képez az egyik szénhidrát-rész, nevezetesen a galaktóz valamelyik hidroxilcsoportjával. A belső észterkötés a szialinsav és a szénhidrát-rész között fennálló szokásos glükozidkötéssel együtt laktongyűrűt hoz létre, gQ amely általában öt- vagy hattagú, és jellemző a gangliozidok belső észter-származékainak a szerkezetére. Az (I) általános képletet csak példaképpen adtuk meg, és megjegyezzük, hogy más 5- vagy többtagú laktongyűrű is kialakulhat, 35 amikor a szialinsav karboxilcsoportja ész
