193146. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (karboxi-alkil)-dipeptidek előállítására
193146 A hatóanyagot a laktózzal addig keverjük, amíg egységes keveréket kapunk. A kevesebb keményítőt összekeverjük a vízzel, és a kapott- kukoricakeményítö pasztát hozzáadjuk az előbbi keverékhez, és addig keverjük, amíg egységes nedves masszát nyerünk. A maradék kukoricakeményítőt hozzáadjuk a nedves masszához, és addig keverjük, amíg egységes szemcséket kapunk. A szemcséket átengedjük egy alkalmas őrlőgépen 1,9 cm-es (3/4 inch) rozsdamentes acél szitát használva. A megőrölt szemcséket alkalmas szárítószekrényben addig szárítjuk, amíg a kívánt nedvességtartalmat elérjük. A szárított szemcséket alkalmas őrlőgépen megőröljük 16 mesh méretű rozsdamentes acél szitát használva. Belekeverjük a magnézium-sztearátot, és a kapott keveréket kívánt alakú, vastagságú, keménységű és tömörségű tablettákká préseljük. 13 3. készítmény. Injektálható oldat. mg/ml Hatóanyag 5,00 p-Hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,80 p-Hidroxi-benzoesav-propil-észter 0,10 Etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó 0,10 Citromsav-monohidrát 0,08 Glükóz 40,0 Injekciós minőségű viz, kiegészítve 1,0ml-re A p-hidroxi-benzoátokat 60—70 °C-on feloldjuk az injekciós minőségű víz egyrészében, és az oldatot lehűtjük 25—35°C-ra Hozzáadjuk és feloldjuk az összes többi segédanyagot és a hatóanyagot. Az oldatot feltöltjük a végtérfogatra, sterilizáló membránon át szűrjük, és steril edényekbe töltjük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az 1 általános képletü (karboxi-alkil)-dipeptidek — a képletben R jelentése, hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport; R1 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, amely fenil-, fenil-alkiltiovagy fenil-alkoxi-osoporttal szubsztituált, és az említett szubsztituensekben az alkilcsoport 1—4 szénatomos; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R3ésR4 a nitrogén- és szénatommal együtt (a), (b) vagy (c) képletű gyűrű és R1 fenilcsoporttal szubsztituált kevés szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4 a nitrogén- és szénatommal együtt (d) képletű gyűrűt képez, és R1 fenil-alkiltio- vagy fenil-alkoxi-csoporttal szubsztituált kevés szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenil-(1—4 szénatomos alkoxi) -csoport, és az R2 helyén metilcsoportot hordozó szénatom (RS) vagy (S), a többi aszimmetrikus szénatom (RS), illetve (S) vagy (R) konfigurációjú—, valamint gyógyászatiig elfogadható savadiíciós sóik előállítására adott esetben hidrátjaikalakjában, azzal jellemezve, hogy a) II általános képletű oxovegyületet — R ás R1 a fenti jelentésű — szabad vagy védett formában szabad vagy védett III általános képletű dipeptiddel — R2, R3, R4 és R5 a fenti jelentésű — redukciós körülmények között redukálószer, előnyösen nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében, vagy katalitikus redukcióval kondenzálunk; vagy b) IV általános képletű aminovegyületet — R és R1 a fenti jelentésű — szabad vagy védett formában szabad vagy védett V álta'ános képletű oxovegyülettel — R2, R3, R4 és R5 a fenti jelentésű — redukciós körülmények között, előnyösen nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében, vagy katalitikus redukcióval kondenzálunk; vagy c) VI általános képletű aminosavat — R, R1 és R2 fenti jelentésű — szabad vagy védett formában szabad vagy védett VII ál alános képletű aminosavval — R3, R4 és Rf a fenti jelentésű — kondenzálunk, kondenzálószer, előnyösen diciklohexil-karbodiimid, difenil-foszforilazid vagy N,N-diszukci limidil karbonát jelenlétében acetonitrilben, és a VII általános képletű vegyület aminocsoportja, illetve a VI általános képletü vegyület karboxilcsoportja aktiválva lehet, előnyösen tetraetil-foszfittal, illetve aktív észtere, vegyes anhidridje vagy azidja alakjában, majd a kapott termékről az adott esetben jelenlévő védöcsoportakat eltávolítjuk; kívánt esetben olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R és/vagy R5 hidroxilcsoport, olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R és/vagy R5 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy feni 1-( 1—4) szénatomos)-alkoxicsoport, h drolizálunk, vagy hidrogénezünk; k'vánt esetben a kapott I általános képletü vegyületet savaddíciós sójává átalakítjuk, (elsőbbsége; 1981.04.28.). 2. Eljárás az I általános képletű (karboxi-a lkil)-dipeptidek — a képletben R jelentése hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport; R1 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsoporttal szubsztituált, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3ésR4 a nitrogén- és szénatommal együtt (a) vagy (b) képletű csoportot alkotnak, és R5 jelentése hidroxilcsoport, 1—4 szén-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
