193146. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (karboxi-alkil)-dipeptidek előállítására
193116 A 8. példa szerinti eljárást követve 5 g O-benzil-L-szerin-etil - észter - hidrokloridot reagáltatunk 1,26 g piruvoil-L-pirolinnal, így 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 90—100 °C; [<* ]*= =—71,3° (c—1: víz). 10. példa. 7-{N- [ I (S) - (etoxi-karbonil) • 3 - fenil-propil] - (S)-alanil}-l,4 - ditia - 7-aza-spiro[4.4] nonán-8(S) -karbonsav A. 15,7 g (60 mmól) N-benziloxi-karbonil-4-cxo-L-prolint 50 ml ecetsavval és 50 ml etil-acetáttal elegyítünk. Hozzáadunk 6,2 g (66 mmól) 1,2-etánditiolt, majd 8,3 g (58 mmól) bór-trifluorid-eterátot. Négy óra hosszat keverjük, hozzáadunk 125 ml étiI-acetátot, és vízzel négyszer mossuk. Ezután 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk és hideg sósavval megsavanyítjuk. Éterrel való extrahálás, szárítás és bepárlás után sűrű olajként 7-benziloxi-karbonil -1,4-ditia - 7 - azaspiro [4.4]nonát kapunk. B. 20 g (59 mmól) A. pontban kapott olajat ecetsavban 80 ml 15%-os hidrogén-bromiddal reagáltatunk. Három óra elteltével hozzáadunk 300 ml étert, majd szűrés után rózsaszín szilárd anyagként 1,4-ditia-7-aza-spiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-hidrobromidot kapunk C. 7,37 g (38 mmól) l-(3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot hozzáadunk 8,9 g (32 mmól) N-[1 (S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propilJ - (S)-alanin és 4,4 g (38 mmól) N-hidroxi-szukcinimid 65 ml dimetil-íormamiddal készült oldatához. Az elegyet 12 óra hosszat keverjük, majd 300 ml etil-acetátba öntjük. Vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat a B. pontban kapott 9,16 g (32 mmól) hidrobromiddal 150 ml dimetil-formamidban elegyítjük, majd hozzácsepegtetünk 8,9 ml (64 mmól) trietil-amint. Ezután 16 óra hosszat keverjük, vákuumban 60 ml-re bepároljuk, 150 ml vízzel hígítjuk és híg sósavval 4,0 pH értékre savanyítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, majd bepárolva a cím szerinti vegyületet barna olajként kapjuk. A vegyületet 1,0 mólegyenérték sósavat tartalmazó acetonitrilben oldjuk, 10 óra hosszat állni hagyjuk, majd a cím szerinti vegvület hidrokloridját kiszűrjük. Olvadáspontja 176—178 °C. [*]*fc = —11,2° (c=0,4, etanolban). Kitermelés 40—45%. Az előző példákban leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a .,övetkező vegyü- 1 ót ólcc t [N- [l-(RS)-(etoxi-karbonil) - 3 - fenil-propil] -(S)-alanil}-1,4-ditia - 7 - aza-spiro [4.4]nonán-8(S) - karbonsav, fehér kristályos anyag, olvadáspontja: 56—60 °C, [«Mí>fc — = —25,5°; 7-{N-[1-(etoxi-karbonil) - 3 - fenil- propil] - -glicil}-1,4-ditia-7-aza-spiro [4,4] nonán-8(S)-karbonsav, [o'-]“ =—39,0°; 11 7-{N-[1 (S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil - pil] -(S)-alanil}-l,4-ditia-7-aza-spiro [4.-._ nonán-8(S)-karbonsav-hemihidrát, [<^]£ = =—29,5° (etanol); 7-{N- [1 (S)-karboxi-3-fenîl-propil] - (S)-alanil}-l,4-ditia - 7 - aza-spiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav, op. 115—117 °C. 1-{N-[l-(etoxi-karbonil)-3 - fenil -. propil]-(S)-atani!}-perhidrociklopenta [b] pirrol-2- -(S)-karbonsav, [°< ]„6 =—2,4° (etanol); 1-{N- [1 - (etoxi-karbonil ) - 3 - fenil-propil]-(S)-alanil}-perhidrociklopenta [b] pirrol-2- -(R)-karbonsav, [<*]d =—5,8° (etanol); az etilészter 102—Í05°C-on olvad; N-{N-[2-benziloxi-l (S) - (etoxi-karbonil) - -etil] - (RS) -alanil}- (S) - prolin-hidroklorid-hemiihidrát, olvadáspont: 90—100 °C, [ot ]i‘ =-71,3° (c=l; víz); {N-[l (S) - (etoxi-karbonil) - 2 - benziltio-etil] - (RS)-alanil}- (S) -prolin-hidroklorid, [*]£ =—73,4° (c=l; víz); N-{N-[1 (S) - (etoxi-karbonil) - fenil-propil] -(S)-alanil}-l-azacikk>oktán-2 (RS)-karbonsav-benzil-észter, színtelen olaj; tömegspektruma: csúcs 508-nál; 1 -{N- [ 1 (S) - (etoxi-karbonil)-3-fenil-propil] -(S)-alanil}-I-azaci.klooktán-2 (RS)-karbonsav-hidrát, fehéres hab, [<x ]2B6 =-(-16,4° (etanol); A következő példák a találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket írnak le részletesen. A szakterületen járatosaknak nyilvánvaló, hogy mind az anyagok, mind a módszerek vonatkozásában számos módosítás végezhető anélkül, hogy ez a találmány céljától és lényegétől eltérne. A hatóanyag a 10. példa szerinti vegyület. 12 I. készítmény Kapszula. mennyiség /mg/ Hatóanyag 250,0 125,0 Laktóz 173,0 86,5 Kukoricakeményítő 75,0 37,5 Magnéz ium-sztearát ~ 500,0 250,0 A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt összekeverjük, amíg egységes lesz. Utána a kapott porba belekeverjük a magnézium-sztearátot. A keveréket alkalmasan méretezett kétrészes kemény zselatin kapszulába kapszulázzuk. 2. készítmény. Tabletta. mennyiség /mg/ Hatóanyag 250,0 125,0 Laktóz 161,0 80,5 Kukoricakeményítő 12,0 6,0 Viz /ezer tablet- 120 ml 60 ml tához/ /elpáro- /elpárolog/ log/ Kukoricakeményítő 75,0 37,5 Magnézium-sztearát 2,0 1,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 500,0 250,0 7
