193146. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (karboxi-alkil)-dipeptidek előállítására
193146 dikalcium-foszfát és trikalcium-foszfát; nátrium-szulfát; kalcium-szulfát, poliviniipirrolidon, polivinilalkohol; sztearinsav; alkáliföldfém-sztearátok, például magnézium-sztearát és kalcium-sztearát; növényi olajok, például földimogyoró olaj, gyapotmagolaj, szézámolaj, olívaolaj és kukoricaolaj; nemionos, kationos és anionos felületaktív anyagok; etilénglikol polimerek; béta-ciklodextrin; zsíralkoholok és hidrolizált viaszok; valamint más nem toxikus összeférhető töltőanyagok, kötőanyagok, dezintegrálószerek, pufferok, tartósítószerek, antioxidánsok, síkosítőszerek, ízesítőszerek és hasonló, a gyógyszerkészítményekben általánosan használt anyagok. A következő 3—10. példák a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik. Az alábbi módszerek szerint előállított diasztereomerek oszlopkromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással szétválaszthatok. Az alábbi példákban az oktahidroindol-2(S) -karbonsav cisz.syn - oktahidroindol-2(S)-karbonsavat jelent, amelyet 3a(S), 7a (S)-oktahidroindol-2(S) -karbonsavnak is neveznek. Az 1—3. példák hivatkozásul szolgálnak, és az ott előállított vegyületek nem tartoznak az I általános képlet keretébe. I. példa. I- {N- {l-(Metoxi-karbonil)-3-fenil-propil] - - (S) -alanil) -oktahidroindol-2(S)-karbonsav. A. 27,0 g indol-2-karbonsav-etil-észtert oldunk 250 ml trifluor-ecetsavban. Hozzáadunk 2,05 g platina (IV) -oxidot, és az elegyet 356 kPa (3,515 at ; 50 psi) nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elegyet megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dieti 1-éterben szuszpendáljuk, és híg hideg nátrium-hidroxid oldattal kezeljük. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva oktahidroindol-2-karbonsav-etil-észtert kapunk halványsárga olajként. Az olaj közvetlenül felhasználható a következő művelethez. B. 10,0 g oktahidroindoi-2-karbonsav-etil-észter (amelyet az A. pontban leírt módon állítottunk elő) 400 ml etil-acetáttal készült oldatához 17,0 g N-(benziloxi-karbonil) - (S) - -alanin- (N-hidro.xi-szukcinimid) észtert adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órát keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot egy 3 000 g 60—200 mesh méretű szilikagéllel töltött oszlopra öntjük, és kloroform : etil-acetát (10:1) eleggyel eluáljuk. így színtelen olajként l-[N-(benziloxi-karbonil) - (S) -alanil] -oktahidroindol-2- -(R)-karbonsav-etil-észtert — [<*]£> =+22,0° (etanol) — és szintén színtelen olajként 1- |N-(benziloxi-karbonil] - (S)-alanil] -oktahidroindol - 2(S) - karbonsav - etil - észtert — (*]V =—96,4° (etanol) — kapunk. C. 3,22 g 1-[N-(benziloxi-karbonil)-(S)-alanil] -oktahidroindol-2(S) - karbonsav - etil-észter 150 ml metanollal készített oldatához 5 20 ml 2,5 n nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órát keverjük. Az elegyet nitrogéngáz alatt bepároljuk, a maradékot jeges vízzel hígítjuk, és utána az elegyet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal ex'raháljuk, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázist bepároljuk, és egy 500 g 60—200 mesh méretű szilikagéllel töltött oszlopba öntjük. Az oszlopot kloroform : ecetsav (9:1) elegygyel eluáljuk, így 58—60 °C olvadáspontú, fehér, szilárd anyagként 1-[N-(benziloxi- l:arbonil)-(S)-alanil] -oktahidroindol-2(S) - -karbonsavat kapunk; [<a]“ =—62,1° (etano ). D. 1,70 g I-[N-(benziloxi-karbonil)-(S)-al.mil] -oktahidroindol-2(S)-karbonsavat 100 ml metanolban oldunk. Hozzáadunk 0,4) g 10 %-os palládiumos szén katalizátort, és az elegyet atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet megszűrjük, és vákuumban bepárolva 163—165 °C olvadáspont^ fehér, szilárd anyagként 1- [ (S) - -alanil] -oktahidroindol-2(S)-karbonsavat kapunk; [<* ]“ = —18,5° (etanol). B. A D. pontban előállított 1-[(S)-alanil]-ohtahidroindol-2(S)-karbonsavat feloldjuk 100 ml vízmentes metanolban. Hozzáadunk 1,1) g 4-fenil-2-oxo-yajsav-etil-észtert és 20 ml 3X10-7 mm (3 A) pórusméretü moleku'aszürő szemcsét, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 18 órát keverjük. A reakcióelegyet megszűrjük, és a szűrletet 0,68 g nátrium-ciano-borohidriddel szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. Az elegyet nit-ogéngázban bepároljuk, és az olajat híg se savoldattal hígítjuk, és szobahőmérsékleten egy órát keverjük. A vizes oldatot 200 ml XAD—2 gyantán (Rohm & Haas cég) ab; zorbeáltatjuk. A gyantát 2 000 ml vízzel és utána 2 000 ml metanollal eluáljuk. A metanolos oldatot bepároljuk, és a maradékot egy 400 g 60 — 200 mesh méretű szilikagéllel töltött oszlopba öntjük, és kloroform: izopropanol: 7 %-os ammónium-hidroxi i oldat (1:1:1) elegy szerves fázisával eluáljuk. így 71 — 73 °C olvadáspontú, fehér, szi árd anyagként 1-{N- [1-(metoxi-karbonil)-3-:'enil-propil] -(S)-alanil) - oktahidroindol-2(S)-karbonsavat kapunk; [ot]£6 =—45,2° (etánol). 2. példa. 1 • [N-( 1 -Karboxi-3-fenil-propit) -(S)-alanil] - -obahidroindoI-2 (S) -karbonsav. Az 1. példában leírt eljárás szerint előállítctt 1-{N- [1-(metoxi-karbonil)-3-fenil-propil, - (S) -alanil}-oktahidroindol-2(S) -karbonsav metanollal készült oldatához 2,5 n nátrium hidroxid oldatot adunk. Három óra múlva a reakcióelegyet betöményítjük, és XAD—2 gyrntával töltött oszlopon adszorbeáltatjuk, és vízzel,majd metanollal eluáljuk. A metanobs eluátumot bepároljuk, és a kapott maradékot szilikagél oszlopon adszorbeáltatjuk, 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
