193146. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (karboxi-alkil)-dipeptidek előállítására
és kloroform : metanol : 14 %-os ammónium-hidroxid oldat (1:1:1) eleggyel eluáljuk. A kívánt, anyagot tartalmazó eluátum-frakciók bepárlásával jutunk a cím szerinti vegyülethez. Olvadáspontja 121 —122 °C. 3. példa. 2 -{N- [l-(Etoxi-karbonil) -3-fenil-propil] - -(S)-alanil}-oktahidroizoindol-l (S) -karbonsav. A. cisz-Oktahidroizoindolt (amelyet cisz-hexahidroftálimid tetrahidrofuránban lítium-alumínium-hidriddel végzett redukciójával állítottunk elő) és higany (II)-acetátot 10 %-os vizes ecetsavoldatban 20 órán át forralunk visszafolyó hűtő alatt, így cisz-hexahidro-A'-izoindolt kapunk. Ezt a vegyületet vízben feloldjuk, és kálium-cianidot adunk hozzá, majd 2 n sósavoldattal 0 °C-on 2 órát és szobahőmérsékleten 20 órát állni 1 jyjuk, így 1-ciano-cisz-oktahidroizoindolt kapunk. Ezt a ciano-vegyületet 6 n sósavoldatban visszafolyó hűtő alatt 6 órát forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot XAD—2 gyantaoszlopon adszorbeáltatjuk. Metanollal eluálva cisz-oktahidroizoindol-l-karbonsavat kapunk. B. Az l.B példa szerinti reakcióban oktahidroindol-2-karbonsav-etil-észter helyett cisz- oktahidroizoindol - 1 - karbonsav-etil - észtert (amelyet az előbbi A. pontban előállított sav etanollal végzett észteresítésével készítünk) használva, és végrehajtva l.E-ig a reakciósorozatot a cím szerinti vegyületet kapjuk. 4. példa. 1 -{N- [1 (RS)-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil -(S)-alanil) -oktahidrociklopenta fb] pirroI-2 (S) -karbonsav. A. A 3.A példa szerinti reakcióban az oktahidroizoindol helyett oktahidrociklopenta [b]pirrolt (amelyet 2-oxo-oktahidrociklopenta[b] pirrol tetrahidrofuránban lítium-alumínium-hidriddel végzett redukciójával állítunk elő) használva oktahidrociklopenta [b] pirrol-2-karbonsavat kapunk. B. Az A. pontban leírtak szerint előállított sav etanollal végzett észteresítésével előállított oktahidrociklopenta [b] pirrol-2-karbonsav-etil-észtert használva az 1. példa B. pontjában leírt eljárásban oktahidroindoI-2-karbonsav helyett és az E. pontig leírt reakciósorozatokat végrehajtva a cím szerinti vegyületet kapjuk. [ot]p =—5,8° (c = 0.4, etanolban). Kitermelés 30—35 %■ 5. példa. 1- [N-(3-Fenil-l-karboxi-propil)-(S) -alanil] - -oktahidrociklopenta [b] pirrol-2(S) -karbonsav. A 2. példában leírtak szerint hidrolizáljnk a 4. példában leírtak szerint előállított észtert nátrium-hidroxiddal, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 7 6 példa. 7 -{N- [1 (RS)-(Etoxi-,karbonil)-3-fenil-propil]-(S)-alanil)-l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav. A. Feloldunk 7,0 g l-(benziIoxi-karbonü)-4- -oxd-(S)-prolin-metil-észtert 75 ml ecetsavbar. Hozzáadunk 0,7 g p-toluolszulfonsavat és 2,8 g 1,2-etánditiolt, majd keverés közben visszafolyó hűtő alatt 18 órát forraljuk. A reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karborát oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 300 g 60 — 200 mesh szemcsemé-etű szilikagéllel töltött oszlopba öntjük, és hexán : etil-acetát (1:1) eleggyel eluáljuk, így 7-(benziloxi-karbonil)-l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-metil-észtert kapunk sárga olajként: [</,]“ = —12,6° (dioxin) . B. 3,0 g 7-(benziloxi-karbonil)-l,4-ditia-7-azaspi-o [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-metil-észter oldunk 20 ml 20%-os ecetsavas hidrogén-bromid oldatban, és az oldatot 0—5 °C-on keverés közben dietil-éterbe csepegtetjük, így l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S) -karborsav-metil-észter-hidrobromidot kapunk barna szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 156—158 °C. C. A B. pontban kapott l,4-ditia-7-azaspiro[4.1] nonán-8(S)-karbonsav-metil-észter-hidrotromidot oldjuk 0,1 n nátrium-hidroxid oldatban, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 1,35 g l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezt 100 mi etil-acetátban oldjuk, és 2,07 g N-(benziloxi-ka bonil)-(S) - alanin - (N - hidroxi - szukcinimid)-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet szcbahőmérsékleten 18 órát keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 g 60 — 200 mesh méretű szilikagéllel töltött oszlopra öntjük, és hexán : etil-acetát (4:1) eleggyel eluáljuk, így 7- [N-(benziloxi-karbonil -(S)-alanil] -l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-metil-észtert kapunk sárga olajként; [<* ]“ = —14,8° (etanol). D. 1,05 g 7-[N-(benziloxi-karbonil)-(S)-alanil] -l,4-ditia-7-azaspiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsav-metil-észtert feloldunk 100 ml metanolban. Hozzáadunk 10 ml 2,5 n nátrium-hi Iroxid oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. Az elegyet nitrogéngáz alatt bepároljuk, az olajat 0,1 n nátriu n-hidroxid oldatban oldjuk, és jeges vízzel hígítjuk.. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Tömény sósavoldattal megsavanyítjuk a vizes oldatot, és utána etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 100 g 60 — 200 mesh szemcsenagyságú szilikagéllel töltött oszlopra öntjük, és kloroform : ecetsav (19:1) elegy-8 193146 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
